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【转载】口 崩 片

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终身成就奖

发表于 2006-11-6 11:21:13 | 显示全部楼层 |阅读模式
口 崩 片

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长吞咽能力的下降,口服片剂给药方式成为人们关注的一个问题。据估计,约有50%的人对吞服片剂和胶囊有困难,影响了药物治疗的顺应性。在儿科和老年医药学领域,对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求,无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制剂就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中,药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收,生物利用度比普通制剂高,由首过代谢引起的副作用也可以减轻。 b}OF
  1998年,速溶片的定义首次出现在出版物中。在《欧洲药典》开始使用这一术语,并将其定义为“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片剂”后,速溶片的重要性得到了进一步的加强,其优点日益受到制药业和学术界的关注。速溶片,又称快速分散制剂,比其他能提高患者顺应性的剂型,如泡腾片、混悬液、咀嚼胶、咀嚼片有更多的优点。例如, 泡腾片和混悬液在服用前还需有额外的处置;老年人由于咀嚼困难,片剂在口中的停留时间延长,当制剂中有苦味药物存在时,咀嚼片的苦味会大大增加。伽玛射线闪烁扫描技术研究显示,口内速溶片在口腔和胃内的停留时间、穿过食道的时间与普通的片剂、胶囊和液体制剂相当。对乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高,但生物利用率相同。藤黄酚、螺内酯速溶片的生物利用度和患者顺应性都得到提高。 M foo"|u
  开发速溶片的最大挑战就是片剂的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司开发了Ziple ts技术,可适用于水不溶性药物。研究发现,加入适量的水不溶性无机辅料和泡腾剂后,即使在压片力和片剂硬度均较低的情况下,速溶片也能同时具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性无机辅料比常用的水溶性糖类或盐类更能提高片剂的崩解性能。这是因为,主要由水溶性物质组成的片剂溶解的趋势大于崩解,当片剂外层的水溶性成分溶解后,由于形成了粘稠的溶液,水向片心扩散的速率降低,从而导致崩解时间延长。目前《美国药典》和《欧洲药典》都未对速溶片的崩解试验做出特别的规定,速溶片崩解性的评价方法只能参考分散片和泡腾片的试验方法。用分散片的试验方法测试速溶片得出的结果只能粗略地反映速溶片在口中的实际崩解时间。只有在同一系列的制剂和单个制剂的稳定性试验中,崩解试验才与体内试验的数据表现出良好的相关性。同一系列制剂是指制剂的组成成分相同,成分用量的差异不致显著影响片剂的一般特性。 %tM<'#Y
  冻干法、模制(压制和热模制)法和直接压片法是速溶片生产中常用的三种技术。 kZi0$ j
  ◆冻干法◆ H0%"s1 X
  冻干是指产品在冷冻后其中的水分升华的过程。它的优点是使产品可以不经高温处理,药物呈玻璃样的无定形状态,从而使制剂的溶解性能提高。冻干制剂的溶出时间比其他固体制剂要快得多,但冻干技术所需的设备和操作成本高,批量有限,操作时间长。这种制剂的另一大缺点就是所承载的活性药物成分的浓度有限,而且机械强度差,不能经受普通铝塑板包装。 XZlNKYI
  R.P.Scherer’s公司生产的Zydis制剂由水溶性基质物理性包埋药物成分构成,通过冻干技术制备,水溶性基质由糖类和聚合物组成,具有快速溶解的性能。由于该制剂的物理机械性能较差,产品使用可剥离型铝塑包装。化学稳定、不溶于水、粒径小于50微米的药物可很好地适用该种制剂。水溶性药物可形成共溶混合物,使冻干过程不充分,因此剂量只能在60毫克以下,微粒较大的药物在生产过程中会产生沉降现象。法国一家公司生产的Lyoc 是一种多孔的固体植物制剂,由直接置于铝塑包装板小泡内的水包油型乳剂通过冻干过程制备。含活性成分的膏状乳剂经冻干后得到的产品可承载高剂量的药物,并能快速崩解,但片剂的机械强度较差。比利时杨森公司生产的Quicksol v是一种多孔状的固体制剂,由含活性药物成分的水性分散体或溶液冷冻后,用过量的乙醇去除水分(溶剂提取法)制备,崩解非常迅速。但药物含量有限,且仅适用于不溶于提取溶剂的药物成分。 $*DT1o$H
  ◆模制法◆ 3Kf@W ;
  模制片一般是将被溶剂(乙醇或水)润湿的粉末混合物压进E棠冢纬墒耐趴樽次锒瞥伞V苯佑萌芙饣蚍稚⒂幸┪锏娜廴诨剩蛘咄üQ拐舴⒁┪锶芤夯蚧煨褐械娜芗烈部芍瞥赡V破DV品杉虻ァ⒂行Ф笈康厣偃芷澜庑阅苋幢炔簧隙掣煞ㄖ票傅乃偃芷DV破导噬鲜且恢止烫宸稚⑻澹┪镌谄渲械奈锢硇翁【鲇?药物在熔融载体中是否溶解,以及溶解的程度。药物可以呈不连续的颗粒或分散状态的微粒存在,也可完全溶解在熔融载体中形成固体溶液,或者部分溶解在熔融载体中,而未溶解的颗粒分散在基质中。这种片剂的崩解性、溶出率和口感取决于分散和溶解的类型。由于分散基质一般由水溶性的糖制成,因而模制片的口感好,能快速崩解。而当片剂被制成多孔状结构或使用了物理性能可被模制过程改变的成分时,这些特性可进一步得到增强。模制片一般没有很高的机械强度,在打开铝塑包装时,常会出现磨蚀和破碎。可以通过添加硬度剂的方法解决这一问题,但会降低片剂的溶出度。用非常规的设备通过模制法可制成具有足够的机械强度、良好的崩解性能的速溶片。 d)\Iy/F
  Flashdose是一种快速溶解的片剂,其基质是由糖类或多糖类通过闪溶和离心力的处理制成的多孔绒状物,再经重结晶后形成流动性和可压性良好的化合物。粉末或包衣微粒制成的Flashdose制剂分散迅速,可承载大剂量的药物,具有令人满意的机械强度,但熔融基质所需的高温限制了这种基质应用于对热敏感的药物。日本Take da公司开发了含药物、淀粉、糖类和湿润剂的压制-模制混合物。湿的块状物经压制-模制后可得具有足够机械强度的多孔状、重量为1~2克的速溶片,在口中的崩解时间可达30~50秒。 N&JbHg0#
  ◆直接压片法◆ |*.h46x5"
  直接压片法是生产片剂,包括速溶片最简便的方法。最大的优点就是成本低,还可承载高剂量的药物。直接压片法生产的片剂的崩解性和稳定性取决于崩解剂、水溶性辅料和泡腾剂的协同作用。虽然崩解性能受片剂大小和硬度的影响很大,但崩解时间一般是令人满意的。大而硬的片剂的崩解时间比速溶片通常的规定时间要长。因此,具有理想崩解性能的片剂常是大小适中、物理性能低(易碎、硬度低)的产品。裂边或裂片都是由物理性能欠佳所致。在很多情况下,崩解剂在直接压片法制备的速溶片的崩解和分散过程中起重要作用,选择合适类型和适宜量的崩解剂对确保优良的崩解性能至关重要。加入其他水溶性辅料或泡腾剂可进一步提高分散和崩解性能。近几年,对崩解剂特别是所谓的“超级崩解剂”性质和作用的理解大大加深。研究发现,片剂的崩解性能是膨胀力和吸水量的综合效果。片剂崩解性能的优化可用崩解剂的临界浓度来确定,低于临界浓度时,崩解时间与崩解剂浓度成反比;高于临界浓度后,崩解时间基本保持不变。 /*U[&8H
Orasolv是一种能在口中快速溶解的泡腾片,泡腾剂遇唾液而起效,使片剂崩解。据称,该片剂的泡腾作用可令患者感到愉快。使用泡腾剂的最大缺点就是不能防止片剂吸湿,生产环境需要保持低湿度,产品必须使用防湿的铝塑包装。这使得泡腾片的生产成本较高。 br 1R+P
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Orally disintegrating tablets; rapidly disintegrating tablets; rapidly disintegesting tablets; ?.v^|R`
口服释药产品在其市场上发展较快的技术主要有四类:口内速释技术、口服控释技术、口服复方制剂和遮味技术。口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点,分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等等不断涌现,特别是口腔崩解片,因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。 V>z&$lya
到2001年,中国药典2000年版、部药品标准及部分批准新药的含化制剂 盐酸丁丙诺啡舌下片、葡萄糖酸钙含片、克霉唑口腔药膜、牙痛一粒丸、西瓜霜润喉片、冰硼散、复方草珊瑚含片、健民咽喉片、清咽丸、醋酸吉他霉素含片、氧氟沙星含片、甘草锌口胶、冰硼含片、玄麦甘桔含片、虎梅含片、双黄连含片、西瓜霜含片、六灵含片、板蓝根含片、复方瓜子金含片、金果含片、金莲花润喉片、金鸣片、清咽滴丸、银黄含片、冰硼贴片、蜂胶牙泰、清咽润喉丸、清凉喉片、喉痛消炎丸、金喉散、清喉散、喉病灵片、喉痛片、茶苯海明(乘晕宁)含片等。 i_E?w}geT
国内外已研究或生产的口腔制剂所用药物:硝苯地平、睾酮酯、盐酸维拉帕米、可的松、盐酸普萘洛尔、硫酸吗啡、氯化十六吡啶、地尔硫、盐酸苯哒嗪、低分子肝素、双氯灭痛、丙氯咪嗪、促甲状腺素、倍氯米松、咪康唑、普鲁氯哌嗪、盐酸利多卡因、叔丁啡、盐酸去水吗啡、奥沙西泮、尼西丁、马来酸噻吗洛尔、氟化钠、氯化锶、替硝唑等。 }=QD\N5DF
国外已开发的口腔速崩片的品种较多,有氯雷他定(商品名Claritin)、对乙酰氨基酚、法莫替丁(商品名PepcidRPD)、苯磺酸利扎曲普坦(商品名Max2alt)、奥氮平(商品名ZyprexaZYDIS)、地氯雷他定(Aerius,Neoclarityn,Azomyr)、利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司琼、左甲状腺素钠等。 >b)gddL9q
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美国上市口腔崩解片剂品种一览表 X%$yZs
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药品名称 商品名 规 格 生产厂家 批准日期 处方中所用辅料 制剂工艺 用 法 }babdMZ'
氯雷他定 Claritin Rapitabs 10mg Schering-Plough 1993.12 枸橼酸、明胶、甘露醇、薄荷香精 冻干法 各产品用法基本相同,大致描述如下: _1EfD$q}q
本品置于铝塑水泡眼包装中,该包装具有背揭设计,患者应在临用前按使用说明揭开包装而非常规挤出法,用干燥的手取出本品,迅速置于舌面,无须用水送服,本品将自行崩解并随唾液吞咽入胃,应注意不要将本品弄碎服用。 EToNQ .DEV
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法莫替丁 Pepcid RPD 20,40mg Merck & Co. Inc 2001.2.9 阿司帕坦、明胶、甘露醇、黄原胶、氧化铁红、薄荷香精 冻干法 4I!#dogg[
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苯甲酸雷扎曲普坦 Maxal t–MLT 5,10mg Merck & Co. Inc 2000.12.11 明胶、甘露醇、甘油、阿司帕坦、薄荷香精 冻干法 ~)]UH
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昂丹司琼 Zofran ODT 4,8mg Glaxo Wellcome 2000.12.13 阿司帕坦、明胶、甘露醇、草莓香精、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯 冻干法 t' )`N
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奥兰扎平 Zyprexa Zydis 5,10,15,20mg Eli Lilly & Co. 2000.4.6 明胶、甘露醇、阿司帕坦、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯 冻干法 :a:u;?k8
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佐米曲普坦 Zomig-ZMT 2.5mg Astra-Zeneca 2001.2.13 甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、碳酸氢钠、无水枸橼酸、微粉硅胶、硬脂酸镁、桔子香精 直接压片法 t"I<1btlei
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米那普林 Remeron Soltab 15,30,45mg Organon 2001.1.12 甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁、桔子香精 直接压片法 E,Z\* h bC
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以上品种均收载于FDA网站,以“Orally disintegrating tablets”或“Rapidly disintegrating tablets”为关键词即可搜索到上述产品的上市说明书及其他相关内容;另有数个品种目前仍在FDA申报受理过程中,计有:Lachman Consultant Service Inc.卡立普多片剂 carispprodol 2002年3月29日申报;Kaplan & Becker巴氯芬片剂 Baclofen 2002年2月21日申报;Weinberg卡比多巴/左旋多巴复方片剂 carbidopa/levedopa 2002年1月22日申报。这些品种也可按上述条件查询到目前审评进度。 p!lE{rg&
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另从瑞典及英国药品主管当局网站上可分别查询到有MSD BV的法莫替丁(瑞典)、MSD BV的马来酸依那普利(英国)等口腔速崩片剂。 <.$\_U%
目前已收审多个品种,已获得药品注册批准文号一个品种,为盐酸雷莫司琼口腔崩解片;进入临床研究的有硫酸沙丁胺醇口腔崩解片、盐酸吡格列酮口腔崩解片、尼莫地平口腔崩解片、布洛伪麻口腔崩解片、布洛芬口腔崩解片等;进口注册的有地氯雷他定口腔崩解片、氨苄西林丙磺舒口腔崩解片、苯甲酸利扎曲普坦口腔崩解片、马来酸依那普利口腔崩解片、利培酮口腔崩解片等。目前国内处于研发状态的品种有儿童双扑口腔崩解片(对乙酰氨基酚60mg,马来酸氯苯那敏0.25mg)、头孢克罗口腔崩解片(儿童用,头孢克洛62.5mg),还有甘肃省科委资助项目/口腔速崩片的研制0,模型药为普鲁卡因和萘普生[1,2],军事医学科学院的甲磺酸酚妥拉明速崩片的研究[3],浙江大学尼可地尔口腔速溶片的研究[4]等。 O1='5x
故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂,统一定义为:口腔崩解片(Orally disintegrating tablets)。 #U}@l;
国外已上市的化学药物口腔速崩片品种已有 50余个,而且还上市了多个复方植物药及其提取物的口腔速崩片。1996 年,全球口腔速崩片销售额近 2 亿美元。2002 年,氯雷他定口腔速崩片一个产品的销售额就达 3.83 亿美元。预计在今后 5 年中,美国、欧洲诸国和日本的口腔速崩片市场将得到迅速发展,预测至 2010 年全球口腔速崩片销售总额可达 80 亿美元。 >84[g!y+b
药物口腔吸收的机制和过程 pM6cp,; 
药物经口腔粘膜吸收主要是通过脂质膜,是一种被动的吸收机制。因此,药物分子的理化性质、制剂中辅料的理化性质和口腔粘膜的生理特性都会影响药物的跨膜转运速度。 ?*-CnjJyw
影响药物口腔吸收的因素: ~~R! eE
(1)药物的理化性质::药物经口腔粘膜吸收主要与药物的分子大小、脂溶性和离子化程度有关,一般脂溶性大的药物易于通过口腔粘膜吸收。 IHXB
(2)口腔粘膜生理屏障因素:不同种属的动物口腔颊粘膜厚度和角质化程度不同,人和兔的口腔颊粘膜厚度和角质化情况比较相近。 qq: xBVxK
(3)唾液分泌和口腔运动:唾液一般流速可达0.6ml/min,每天分泌1~2L,唾液pH6.2~7.2。随着唾液的pH上升,能降低一些碱性药物的解离度和提高弱酸性药物的解离度,能促进有机弱碱性药物吸收而不利于弱酸性药物的吸收。药物口腔吸收主要通过口腔脂质膜,故脂溶性的药物易渗透。若一种药物口服后在胃酸中灭活,或首过作用大而影响吸收和药效时,可通过口腔粘膜给药达到快速吸收和避免首过作用影响,从而能提高药物的生物利用度。由于口腔粘膜的表面积较小,所以口腔粘膜吸收对一些迅速渗透的脂溶性药物有利,对非被动扩散的药物的吸收速率却很小。 J2=N?>S>
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口溶片的速溶主要依赖于其高孔隙率的结构在有水分存在时,由于片剂孔隙率较高,水分可在短时间内进入片剂内部,从而导致片剂的迅速溶解。口溶片口感佳患者服用依从性好,但片剂的机械强度一般较低,工业化生产难度较大,成本相对较高。 KA$xZwEYk
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口腔速崩片主要采用了OraSolv ODT, RapiTab和WOWTAB等专利释药制备技术。产品主要集中在严重精神分裂症、偏头痛、阿尔茨海默病和帕金森病等治疗领域,有单方,也有复方制剂。 C4(dsm6n?
西玛(Cims)公司采用其不需咀嚼和饮水可快速溶于口内的OraSolv ODT技术,为阿拉莫制药(Alamo Pharmaceu-tical)公司制备了氯氮平口腔速崩片(商品名:Fazaclo ),用于对普通药物治疗无效的严重精神分裂症。此产品将成为西玛公司第7个采用OraSolv ODT技术上市的口腔速崩片,该技术逐渐增加了其在制药工业的知名度,增强了产品的竞争力,也有益于病人的治疗。 %e/q2BNgZ
葛兰素史克公司的琥珀酸舒马普坦口腔速崩片(商品名mitrex )用于治疗偏头痛。新制剂采用不同于普通口腔速崩片的口溶速释技术,所制片剂溶于舌上,也可用水送服。研究显示,新片剂在口腔内崩解时间是普通片的I/4,使药物迅速吸收进人全身性血液循环。 xTg)D{6Y
卫材公司在日本上市了世界上首个治疗阿尔茨海默病的口腔速崩片Aricept D(含盐酸多奈哌齐)。 Mo` <"3
许瓦兹制药公司采用 RapiTab技术制成可快速溶于舌上的口腔崩解片,可有水送服或无水咽下,且有橘味或薄荷味。RapiTab 片剂方便病人服药,尤其是当身边无水时或服用固体制剂有困难时。 i^Y1\7|F
许瓦兹制药公司的 RapiTab 技术是基于西玛公司(Cima)开发和转让的 DuraSolv 口腔速崩片制备技术。2004 年 8 月底,美国 FDA 批准许瓦兹制药公司复方卡比多巴/左旋多巴口腔速崩片上市(商品名:Parcopa),用于治疗帕金森病。本品系一可快速溶于舌上的独特制剂,与复方卡比多巴/左旋多巴普通片(商品名:Sinemet)具有相同的剂量。 &1%uX ~:G
2004 年 9 月,山之内公司的盐酸坦洛新口腔速崩片(商品名:Harnal D)在日本获准上市,用于治疗良性前列腺过度增生。本品是山之内公司采用其 WOWTAB 专利释药技术制备的口腔速崩片。当其与唾液接触后在口内可快速崩解,老人和吞咽固体制剂有困难的病人服用方便,还适合于限量饮水病人用药等。 Ujg:Y
近年来,国内对口内速崩片也展开了积极的研究,已有 100 多个(包括重复品种)申报上市,在未来 5 年中我国上市的口腔速崩片品种将迅速增加。 9 !EU S9(
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口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水,无需咀嚼,,片剂置于舌面,,遇唾液迅速解或崩后,借吞咽动力,,药物即可入胃起效的片剂。 ,voN$I8
口腔速崩片(Orally disintegrating tablets,简称ODT)是一种新型口服剂型。它是用微囊包裹药物,再添加甘露醇、山梨醇等易溶性辅料制成口服释药系统。该类制剂可在无水的条件下(或仅有少量水存在)于口腔中快速崩解,随吞咽动作进入消化道,在口腔内无粘膜吸收,体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。ODT与普通制剂相比,有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点,受到广泛关注。 ,>'|V3n4
口腔速崩片可在唾液中在几秒之内快速溶解,或在口腔内快速崩解。此种新颖剂型对儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人最适宜。 ['b5Db|3a
口崩片主要适于以下情况: jB/nN9j6
(1)可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品,如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等; BGn}tzL
(2)吞咽困难的患者(如食道癌患者)用药,如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼等; TbDm (hM
(3)患者不主动或不配合情况下用药,如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等; SW^q+Q^.
(4)需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物,如阿司匹林、布洛芬等; bp KJc'
(5)幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。  w=^9LO
D#'j2yr
口腔崩解片的技术要求 TT=A:+R)
2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下[2]: Olc'Z( U
1 应在口腔内迅速崩解,无沙砾感,口感良好,容易吞咽,,对口腔黏膜无刺激性,并订入质量标准中性状项 'CwcUS
2 建立合适的崩解时限测定方法和限度,并订入标准 !q\(osm
3 对难溶性药物,应建立合适的溶出度测定方法和限度,并订入质量标准。  :#,D k
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口腔崩解片的特点 GGDf|1
1 吸收快,生物利用度高 d]c> &N ~
口腔崩解片可影响药物的溶解速率,特别是对难溶药物溶解速率的影响,故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(<60mg=或分子量小的水溶性药物,如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在,也可以提高其生物利用度。因此,口腔崩解片适用于需急速起效,且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物,一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片;另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态,则易产生耐药性,制成口腔崩解片后,则可克服此问题,产生良好的治疗效果。 UAeUn
2 服用方法 k0xgUf&k
口腔崩解片不必用水送服,唾液即可使其崩解或溶解,既可按普通片剂吞服,又可放于水中崩解后送服,还可不需用水吞咽服药,尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便,如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感,则可大大提高儿童患者的服药依从性,解决婴幼儿服药难的问题。 [iW 7 Kg
3 肠道残留少,副作用低 B[79%),
如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒,造成药物在胃肠道大面积分布,吸收点增多,从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。 =|Qx:7`Pn|
4 避免肝脏的首过效应 AlIw(^
由于口腔崩解片在口中迅速崩解,除大部分随吞咽动作进入胃肠道外,也有相当部分经口腔吸收,因而起效快,首过效应小。 cVNLr_
5 局部治疗作用 Q!W;ph6I
普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空,难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片,因其在口腔内溶解,树脂在胃内分布均匀,10%的药物在胃内滞留5.5小时,可对幽门螺杆菌进行局部治疗。 oM*^D\wa+$
6 发展快 s2$]T:4^
由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片,它们各有优缺点,有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展,以及优良辅料的开发,口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速,目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个,而且许多研究单位还在大量开发此类品种。 Zi- "cB
Of'h_.c
制备方法 dm!# <le.'
制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solid state dissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法,其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料,如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。 }&E(C6#2w3
冷冻干燥法 辅料的选择 冻干速溶片的处方包括主药、基质及其他辅料,冻干后使制剂具有一定的形状和强度。为了使冷冻干燥制备的片剂酥松多孔,药物溶液或混悬液中必须保持一定量的气泡,制备的关键首先采取/速冻。其次,可在药物溶液中加入一种或几种表面活性剂,表面活性剂有月桂醇硫酸钠!卵磷脂!吐温和司盘等。为了使药物在混悬液中分布均匀,可以加入一定量长链高分子物质,如多肽类(加明胶或脱水明胶);多糖类(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和淀粉等);胶类(加阿拉伯胶、黄原胶、树胶),纤维素类、海藻酸盐类、PVP、聚乙烯醇等,同时也可保持小气泡。 n^ u]!6#
根据不同处方需要还可加入其它辅料,常用的有润湿剂(乙醇),着色剂(氧化铁类),防腐剂、抗氧剂及香料等。 0W D 
制备工艺 冷冻干燥法制备速溶片的原理是将药物制成混悬液后迅速冷冻成固体,再于真空条件下,从冻结状态不经液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。冷冻干燥产物一般都呈结构疏松,内富细小空隙,能迅速吸收水溶解"通过加快冷冻速度,可以使有些药物在重结晶过程中晶体的晶格排列发生改变,使结晶颗粒粒径减小,增大比表面积,或使有些药物产生能量较高的亚稳态或无定形态,这两者都使药物的溶解度和溶解速度增大。冷冻干燥的这些特性被用来制备迅速起效的口溶片和速释片。Wong等[9]选用黄原胶!明胶和甘露醇为基质采用冷冻干燥技术制备了法莫替丁口溶片。 uq2$Ftb
目前,文献报道冷冻干燥工艺制备口溶片药物有盐酸苯丙醇胺、奥沙西泮、劳拉西泮、硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯、硝苯地平和盐酸地芬尼多等,制备速溶片的有盐酸美克洛嗪、沙奥西潘和盐酸地芬尼多等。Sam等[16]根据冷冻干燥技术制备了氢氯塞嗪的口腔速溶片,以黄原胶(xanthan gum)、明胶、PEG6000为基质和辅料,黄原胶作为助悬剂,以PVC水泡眼作为成型材料"Wyeth研究了一种新型快速溶解的剂型Zydis, 此剂型能在少量水中或舌上,10s内崩解,主要用于片剂或胶囊吞咽困难的病人。Merck公司[12]用Zydis速溶剂型制备技术,上市了法莫替丁口溶片,商品名为Pep2cidinRapitab,价格与普通制剂相同,国内尚无此类新剂型。 n}~ y'
喷雾干燥工艺 将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等,以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架,骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂的静电荷相同。然后加入药物及粘合剂、填充剂、矫味剂等直接压片,也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后,水分可迅速进入片剂内芯,由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解,一般20秒左右。 "$?Z ` C
直接压片法 作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺,多采用具有较强可压性及崩解性的MCC作为填充剂,再加入崩解性能较强的崩解剂,如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HP和处理琼脂等直接压片,使片剂在短时间内崩解。 #`?y`6
粉末直接压片法 本法成本低,工艺过程简单,节能省时,有利于片剂的连续化和自动化生产。多采用具有较强可压性及崩解性的微晶纤维素(MCC)为填充剂,和崩解性能较强的崩解剂,如CCNa和交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)等,使片剂可在短时间内崩解。 DTytb='~
新的辅料:用球状MCC[Avicel PH-M 系列,粒径7~32μm]和低取代羟丙纤维素L-HPC(9∶1)制得对乙酰氨基酚或维生素 C 的口崩片; Shu 等按处方D- 甘露醇和PVPP(9∶1)的共研磨物理混合物30%(w/w)、甘露醇65.5%、PVPP 4%、硬脂酸镁0.5%制得口崩片,硬度4.9kg,崩解时间33s。实验表明,处方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比两者单用制得的片剂硬度大,更符合口崩片的制剂要求。Ishikawa 等先用挤出法以 Eudragit E-100为矫味剂制得药物颗粒,再加赋形剂(MCC-L-HPC,8∶2)制得口崩片。 ZtvQ4N4H|
目前口崩片普遍存在物理强度较低、易脆碎的问题,运输与贮藏不便。为提高口崩片的机械完整性和抗张强度,Sugimoto等用无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂,直接压片制备的口崩片孔隙率高、渗透性好。热分析和粉末X-射线衍射测定表明,该片剂在贮藏过程中无定形蔗糖发生转晶,在片剂内形成固体桥(solid bridges)而成为新的内部接触点(internal contact points),将无定型蔗糖与甘露醇紧密结合在一起,片剂的抗张强度增大。这种转晶法是有效增强口崩片机械强度的方法。Bi等采用MCC、压片用乳糖(Tablettose)和CCNa(Ac-di-sol)或赤藓醇(erythritol)制备口崩片。用效应面图和等高线图优化得到的口崩片有足够的抗张强度,且口感良好。 {zoFwU R
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预处理法 为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题,可先将药物以天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米级小颗粒,以改善药物的不良味道,加入60%~95%(vPv)的非直接压片填充剂(如甘露醇、山梨醇等),再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30~50分钟,均匀后加入1.5%~2%润滑剂,再混合5~10分钟,压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解,且硬度和脆碎度合格,口感良好(甘露醇溶解时吸热,口感清凉)。 *@4;DGJN)
闪流(flashflow)技术 fuisz公司使用闪热(flashheat)及闪切(flash shear)技术,将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构,此时载体物质以无定形态存在,而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好,适于直接压片的微小颗粒,再以较小的压片力进行压片,达到口腔速溶的目的。 6,!\x"d~8
其他技术 目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术、用于口腔崩解片的研制,固态溶液技术是采用两种溶剂,用第一种溶剂将载体物质完全溶解,冷冻后加入第二种溶剂,将第一种溶剂置换出来,然后采用适当的方法挥发掉第二种溶剂,获得高孔隙率的载体骨架,经一定的方法固化后,直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的,但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响,而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。 ik5Bgl9,
湿法制粒压片法 若主药流动性差且剂量较大,可选用湿法制粒压片工艺。制备方法与普通片相同,制得的口崩片崩解时间和溶出度均符合要求。说明采用国内现有设备,运用适宜的辅料和工艺可得到合格的口崩片。Abdelbary等采用亲水蜡质材料PEG-6-硬脂酸酯(商品名Superpolystate,PEG-6-stearate,mp33~37℃,HLB 值为 9)为黏合剂制粒压制口崩片。 {1c0( gr=
Superpolystate不仅可作为黏合剂用于增大口崩片的物理张力,且可在口腔中迅速溶解,有助于口崩片的崩解。 V*R~(bw;Q+
制备时,Superpolystate可通过两种不同的制粒方法:湿法制粒(wet granulation),即用这种蜡质材料与蒸馏水形成的o/w 型乳剂作为黏合剂制粒; s Acb.
熔融法制粒(melt granulation),即保持制粒温度(42±2)℃,使其处于熔融状态作为黏合剂。 x om\>0
实验中以对乙酰氨基酚为模型药物,D- 甘露醇为赋形剂,分别用两种方法制粒并用激光衍射法比较了两种方法所得颗粒的粒径分布,同时用扫描电镜(SEM)检测其形态学特征。还评价了内加交联羧甲纤维素钠(CCNa)作为崩解剂的可能,发现内加2%(w/w)的CCNa 作为崩解剂可大大缩短崩解时间,同时不会影响片剂的硬度和脆碎度。结果两种制粒法所得的片剂硬度都较好且不易脆碎,用这种材料可以制得硬度为(47.9 ±2.5)N,崩解时间为(40 ±2)s 的口崩片。 &duF\$a
文献用乳糖为赋形剂,水为润湿剂,采用湿颗粒压片法(wet compression method)制备口崩片。即将制得的湿颗粒直接压片,所得的湿片置60℃干燥3h即得。口崩片室温放置12h后可进行各种性能的测定。优化工艺制得的口崩片抗张强度(tensible strength)大于 0.5MPa,崩解时间小于30s,均符合要求。但由于压片前湿颗粒中含水量不易控制,压片过程中易黏冲,操作较困难,因此须进一步研究。 {8g)41F;0G
固态溶液技术 此方法主要采用2种溶剂,第一种溶剂将载体物质完全溶解,冷冻后加入第二种溶剂,将第一种溶剂置换出来,然后再采用一定的方法挥发掉第二溶剂,获得高孔隙率的载体骨架。此技术对溶剂、载体、药物的选择十分严格,一般要满足以下条件:药物、溶剂、载体之间无相互作用。第二溶剂冰点高于第一溶剂。药物及载体溶于第一溶剂而不溶于第二溶剂。此工艺工业化生产难度较大,成本过高,如果采用有机溶剂,溶剂的残留及安全问题也不可忽视。 * NOg:fu
喷雾干燥工艺 将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等,以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒,再加入药物及其它辅料,以普通压片技术制备成速溶片,当片剂遇到唾液后,颗粒间由于存在静电荷而使片剂迅速崩解。 85e#* 
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辅料 oBn=,)>z
制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料,以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快,此外还要求所制得的片剂口感要好。 u ,pB71f
目前常用的辅料有::交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)以及处理琼脂(TAG)、明胶、甘露醇、乳糖等辅料。 X zzk#)
交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na) CCNa溶胀性强但不溶于水,具有优良的崩解作用。"Fe m9MVED7lg
rerro等[7]用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药,进行直接压片,实验结果表明,CCNa含量为5%~10%,压片压力为250~280MPa时,崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa,则30min内都不会崩解。林文辉等采用CCNa与CCMS-Na制成的钙口腔崩解片在45s内即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水,吸湿性强,溶胀性较弱。而PVPP崩解效果好。 oBUq~ir,
CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨胀性,充分膨胀后体积可增大200~30倍,具有良好的可压性,常用于直接压片,可改善片剂的成型性,增加片剂的硬度而不影响其崩解性,用量一般为4%~8%。 kj],kp
微晶纤维素(MCC)是目前应用最广的一种辅料,它具有海绵状的多孔管状结构"受压时,MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线性排列再加之塑性变型,使MCC遇水后,水分子进入片剂内部,破坏微晶之间的氢键促使片剂迅速崩解"MCC可压性好,适合于直接压片法,其用量可达80%~90%"由于它溶胀性能很弱,一般不单独用作崩解剂,往往和其他溶胀性能强的辅料如L-HPC联合使用,所制得片剂在10s内即可崩解。 }w<P?&
低取代羟丙基纤维素(L-HPC) L-HPC有强的吸湿性,遇水溶胀而不溶解。另外,L-HPC具有毛糙的表面结构,可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用,提高片剂粘度和光洁度。所以,选用L-HPC为辅料,能起崩解和粘结双重作用,用量一般为2%~5%。 7B`%@ 6~f
处理琼脂(TAG) 琼脂常温下吸水溶胀,但不会转变为凝胶。Ito[16]等研究发现,常温下琼脂吸水膨胀,再干燥处理,制成的TAG具有良好的崩解性能,将其用于口腔崩解片的制备,取得良好的效果,这是由TAG溶胀作用所决定的。在干燥溶胀的琼脂时,水分从琼脂中蒸发,使形成的TAG内存在大量的多孔颗粒。TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔体积,这能使水分快速渗透,加快崩解。 M /k"QD9
其他辅料 由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小的颗粒,因此在制备口腔崩解片时,还需注意口味问题。Bi等[17]用具有良好流动性和可压性的A-乳糖-水合物聚合物(Tablet2tose,TT)代替A-乳糖制备口腔崩解片取得了较好的效果。为克服口腔崩解片的沙砾感,Koizumi等用甘露醇为填充剂,与樟脑混和压片后加热使樟脑升华得到孔隙率达20%~30%的片剂,甘露醇在口中完全溶解,口感很好。用50%的四丁醇(erythritolET)为填充剂,也能基本克服沙感。且ET口感清凉甜爽,且对热稳定、不吸湿、能增加片剂硬度,对崩解影响很小。目前国内主要使用甘露醇和乳糖作为填充剂,同时作为改善口感的主要辅料。 Bd{KT!s/X
近年,国外报道了一些新的崩解材料。Kumar等用UICEL作为崩解剂直接压制口崩片。UICEL是将天然纤维素用不低于5mol/L的氢氧化钠水溶液处理后由乙醇沉淀制得,结构类似于MCC(AvicelPH-102)。两者属于不同类型的纤维素类聚合物,且UICEL的真密度、松密度、敲实密度(tap density)、Carr' s 指数和 Hausner 值更高。所制得的口崩片硬度随压力增大成直线增加,而在相同压力下用后者制得的片剂硬度较大。用这两种材料在不同压力分别压片,结果各种压力制得的UICEL片均能在15s内崩解,而相同压力制得的Avicel PH-102 片却经历12h 保持完整不崩解。因此,UICEL用作直接压片的辅料尤适于口崩片。 uqmt'O^tH
Yang等报道了一种高效崩解剂——聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒[poly(acrylic acid) superporous hydrogel microparticles,SPH]。这种微粒拥有独特的多孔结构,用作骨架材料可加速口崩片的崩解。S P H 微粒在片剂中以无定形形式存在,在水和pH6.8 磷酸盐缓冲液中可分别膨胀至原体积的 80倍和50倍。用Kawakita方程评价了该材料粒径对片剂崩解时间的影响,结果发现SPH微粒的可压性随着粒径的增大明显增加。用2.5%的SPH 微粒(75~106μm)、63MPa 压力制得的酮洛芬口崩片抗张强度为(84.4±4.1)N/cm2,崩解时间为(15.0±2.0)s。 6JXUIn
j'1!jkH
Fda 批准的口腔崩解片的所用辅料 }_[. ^s'^
ZOMIG-ZMT™ Orally Disintegrating Tablets 甘露醇,微晶纤维素,交联聚维酮,阿斯巴坦,碳酸氢钠,无水棕檬酸,胶状二氧化硅,硬脂酸镁,桔味香精 fkKL/
ZYPREXA ZYDIS 白明胶,甘露醇,阿斯巴坦,羟苯甲酸甲脂钠,对羟基苯甲酸丙酯钠 &A55RRX
CLARITIN REDITABS 棕檬酸,白明胶,甘露醇,薄荷香精 #q5H;Tb;
KEMSTRO 阿斯巴坦 交联聚维酮 甘露醇 微晶纤维素 天然、人工桔味香精 聚乙烯吡咯烷酮 7zv./9%
The CLARINEX RediTabs® 白明胶 甘露醇 阿斯巴坦 棕檬酸 染色红 ?'#<7ij
y"| 5(ys
口腔崩解片存在的问题及解决方法 iCuY.8qe
1 药物的剂量问题 由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外,还需要其口感好,因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂,而制得的片重、片型如太大,则服用不便,故要求药物的剂量要小。所以用以研制口腔崩解片的药物要求是高效!低剂量的药物。 {}f"i4*)h
2 药物的口感问题 因为口腔崩解片在口腔内释放,因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂,特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味或者将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣,掩味效果良好。 )(?]v 
Koizumi 等采用甘露醇为填充剂,与樟脑混合压片后加热使樟脑升华,可得到孔隙率为20%~30%的口崩片,口感良好。Bi 等采用 MCC、压片用乳糖和赤藓醇制备口崩片,结果证明用50%赤藓醇时可克服砂砾感,且口感清凉甜爽。Itoh 等先将药物制成颗粒,以高分子材料Eudragit E-100等包衣后再外包一层糖衣,矫味效果良好。Cima公司先将药物用高分子材料(纤维素类、丙烯酸聚合物、蜡类等)进行微囊化,然后以不宜直接压片的糖及糖醇类(如甘露醇、乳糖、蔗糖等)为填充剂,加入适量润滑剂及其他辅料压制骨架片也可克服砂砾感。 UHI[6v
国内研究者主要使用芳香剂和甜味剂改善口感,也取得了较好的效果,但常有回苦感。龙晓英等采用2%香精、2%氯化钠和3%阿斯巴甜为矫味剂,制备的布洛芬口崩片口感较好。常用的矫味剂还有麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖和薄荷脑等。 W Ad]:-}_
3 制备工艺问题 l7)3`zy
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质量评价 #c\)sK-F
在口崩片外观、硬度等符合药典有关规定的前提下,通常以崩解时限和溶出度为指标筛选处方和工艺。崩解时限是口崩片最重要的质量指标,通常药典收载的崩解时限测定法均须剧烈振荡,不适用于口崩片。 bFr#a ^{
考虑到口崩片服用时口腔运动及唾液分泌量均较少,因此制订其崩解时限检查法时应考虑采用不振荡或较少振荡,且介质量较少的方法。 |B9}%`6k-
关于崩解时限有如下意见:“崩解时间在1min 以内,介质首选用水,用量应小于2ml,温度为 37℃,采用静态方法,另应有粒度控制项目(应小于分散片的710μm)。为确定可行的方法,建议同时设计几个方法来比较,也要同时做志愿者人体适应性实验,结合口腔具体生理环境通过全面的试验,考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素,加以研究、制订并统一”。另外,口崩片的崩解时间受片剂抗张强度影响很大多数片剂硬度较小,故暂未对脆碎度作要求。 =Ph |<R
志愿者口服试验法是最直接常用的口感测定法。试验时志愿者将口崩片置舌面上或舌下,并开始计时,以片剂完全崩解感觉不到硬核存在为崩解完全。试验过程中,可允许舌部轻微的运动。 hDfL*{TLX+
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{ E#"R;
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个人认为口崩片技术在国内做到以下的原则就有竞争力: 8B kty
1、达到休闲食品的口味和口感。 1 l=PQf
2、基本接近普通片的硬度,无需特殊包装。 |@J1.6s
3、崩解时限符合药审中心的要求就行。 DETP%1>$
P>SAMkM 7
口腔速崩剂型 I _+`%bV
该剂型生产有四大难点:1、直接压片难:主要是物料的流动性,我试过,如果加入过多微粉硅胶,重量差异控制有好转,但在口内会出现白色残留,恐患者难以接受,微粉硅胶过少,重差不稳。最好把微粉硅胶加入量控制在5%--8%(w/w)。改为乙醇制粒,用20目筛,外加崩解剂和滑料的总量应不超过全部物料重量的30%,这样生产起来重量差异较好控制,能比较稳定的连续生产。国外采用冻干法,而在国内多数企业不具备条件。2、包装难:由于口崩片遇水即崩,即使有少量水汽,也会反映在片子表面上,在效期内可能出现珠头、麻面、软化等质量问题,一旦出现,大量的返工退货将会来临。一般应采用双铝包装,需双铝包装机。生产过程的中,房间的相对湿度应能控制在50%左右,这样生产成本会相应增大,但必须严格控制湿度。3、崩解控制难:筛选到合适的组合崩解剂需做大量工作。如果是难溶性药物,还需首先解决水溶性。4、质量控制难:经过细致入微的生产条件控制,通常能生产,但产品在效期内的质量稳定性很难保证。 >rHv"XE+
建议同行们在选题时慎重考虑:1、作成口崩片是否必要?2、是否具备相应的实验条件或生产条件?3、难溶性药物的水溶性是否能解决?可参考固体分散法、溶解吸附法、微粉化法,尤其是溶解吸附法。包合法如果采用普通环糊精,包合率不会超过10%,如果采用环糊精的水溶性衍生物,其价格很贵,目前无法使用。固体分散法需解决溶剂的回收问题,可通过改进设备来解决。 /gK(Q$~*
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我想就制作成崩解片的必要性从不同角度谈一下体会! TkS xg
1)决策者立场:决策者的出发点是赢利,自然会考虑市场特异性和排它性,产品一旦具有这些特点,那么好处就太多了,定价、招标、销售,至于治疗学方面的亮点,这是市场部的事情,他们一般不太会关心技术细节,象口崩片,我们老板从头到尾都在怀疑市场特异性; j6 rBTS9
2)研发者立场:企业分几种类型,刚成立的、合资的、国企、R&D公司、外资的,他们的兴趣都不一样,刚成立的公司急需品种和R&D公司差不多,往往一上来猛注册,拿到批文再说,反正这笔注册费用不多,权当风险投资,这类公司是目前注册的主体,每个公司都差不多有4、5个口崩片注册品种,10几个在研品种,合资和外资则非常谨慎,并不是舍不得钱,他们只会根据公司自身的情况,往往不希望自已的产品线拉长,不利于管理,没有显著的效果和成熟的技术,他们不会启动; =BYEtZ._k.
3)调研部门:企业设不设此部门和此部门的能力依不同企业性质而定,品种调研的深度不同,一种调研是问一些医生草草收场,深度的调研往往细至成本、价格、市场细分、现金流、损益表、竞争情报、知识产权,经过这些调研后,企业大抵可以根据自身的经营方针来规避风险; (PH2+6U;
4)生产条件:我个人认为,目前在注册的80多个批文中,真正能通过小试到批量生产只有一半,许多不具备批量生产条件,国外有许多知名的口崩片公司,发展的几十年,目前还是赤字状态,多数生产出来后,并不像预期的一样,产品投放市场后,将还会有一部分口崩片产品无疾而终; U]jFp!GU
5)市场前景:我国的药品市场很小,在大多数跨国公司的眼里,销售只占全公司的1-2%,不用说辉瑞这样的公司,在推出新技术时,市场可能不会接受,正如我的调研一样,许多医生认为这种技术是画跎添足,甚至无聊,并不是医生的过,而是我们不太富裕,不发达,在日本市场,日本是一个老年社会,经济发达,此品种也只是在不温不火的状态,我认为国内可能要到10年后,现在进入者只是原始的拓荒者。
你将成为你交往的对象,成功是一种决定!
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发表于 2011-6-21 09:22:25 | 显示全部楼层

KTV singing loudly shouting

at this time ,louboutin pas cher, only music can appreciate the pain in my heart
let this beautiful piece of music ever to accompany me I feel the earth accompanied
unpleasant
accompany me to miss you miss you feel
traces
miss you by my side nothing scene



listening to the moving melody
looked sad lyrics
I feel really cry out loud sing
want your love I sing my heart sad

but this is not the vent where you can only silently doing

understand the pain inside

At this point ,ralph lauren pas cher, I hear the most sad ,franklin & marshall, tune with my wits together
with my heart so sad
touch his heart is so rapid

Although singing is not between you and me to sing ,chaussures de football, but the results
out of my real feelings


are doing at the computer screen to see just silently listening to sad songs

pregnant with my mood
look at my log
addition
really do not know what that feelings play no
play online but do not know what a good

have you accompany me to the original bouncing Xuanwu
And now ,franklin marshall, the Xuanwu not the slightest interest in
looked Xuanwu name
think you and I stand with scenes jumping dating patterns are so pleased

so feel
have wandered off and now you did not stay by me

will not play with the feeling there is a
really want every day to stay inside
KTV singing loudly shouting

loud voice shouting hoarse until the body 's effort to
exhausted
hold in mind all the words you sing all sing listen
listen
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   moved into new homes have been for years
  
   也是同样的道理
  
   I finally understand a child
  
It states an end to all forms of military presence and stipulates that government forces should not attack al-Ahmar's house again.
One government official said the agreement would take effect Sunday morning.
But protesters continue to demand President Ali Abdullah Saleh step down.
Saba'a Al-Hathri, Protester, said, "The issue of a civil war will end if Ali Abdullah Saleh steps down, leaves the Yemeni people and lets the Yemeni people decide their own fate."
This week's intense battle began with President Saleh's security forces attacking the home of Sheik Sadeq al-Ahmar, head of the powerful Hasid tribal confederation.
Tribal fighters came to al-Ahmar's defense and seized a number of government buildings in Sanaa.
The clash followed a breakdown in efforts by Yemen's Gulf Arab neighbors to negotiate an end to the crisis.
The deal would have required Saleh stepping down in exchange for immunity from prosecution, but he balked at signing.
The prolonged political crisis in the country has cost the economy as much as 5 billion US dollars. Yemen's trade minister says immediate aid is needed to prevent a meltdown in the economy worth 31 billion US dollars.
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