冻干过程三大"可控结晶"技术的特点和优势

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        同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，因此也是药品质量控制的一个关键指标。目前，真空冷冻干燥技术是一种常见的药品加工过程，如果没有采取有效的控制措施，将使不同小瓶中结晶出现较大差异，从而影响药品质量。
        本文对压降法可控结晶、冰雾法可控结晶和真空诱导法可控结晶技术进行归纳、总结，为选择合适的冻干工艺可控结晶技术提供参考。

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01
知识背景
真空冷冻干燥
真空冷冻干燥是利用升华的原理使物料脱水的一种干燥技术。
冻干结晶瓶间存在差异
冻干工艺中的结晶指的是物质由液态冻结结晶成固态的过程。对于同一冻干箱内的批量西林瓶里的溶液，因每个瓶子在冻干机中的微环境不同，进而导致同一批次做出来的西林瓶内的冻干制品之间存在较大的区别。

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其中一个表现在从第一个西林瓶内药液完全结晶冻结至最后一个西林瓶内药液完全结晶冻结，可能会耗时 30分钟，甚至更长时间，如果通过某个技术缩短这段时间，是否就可以解决瓶间差异的问题？
02
可控共结晶技术
实践证明可控共结晶技术可以使瓶间结晶时间差异从30分钟降到几分钟，同时解决了瓶间结晶差异的问题。以下对三种可控结晶技术进行归纳和总结（图2）。

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压降法可控结晶
压降法可控结晶技术是在药液处于热力学凝固点和亚稳状态时（如图中曲线OC ），迅速降低冻干箱内的压力，使处于曲线OC 上的药液在极短时间内压力骤降，如图3 中红色箭头所示，P1 骤变至P2 ，药液随之向固相转变，使药液结晶。

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冰雾法可控结晶

冰雾法可控结晶技术是在药液处于热力学凝固点和亚稳状态时（如图中曲线OC），迅速通入成核介质并载入冷源，使处于曲线OC 上的药液在极短时间内温度骤降，如图中红色箭头所示，T1 骤变至T2，药液随之向固相转变，使药液结晶。
真空诱导法可控结晶技术

真空诱导法可控结晶技术，即是在药液处于热力学凝固点和亚稳状态时（如图8 中曲线OC ），对冻干箱抽真空至1 mbar  左右，因药液表面蒸发，药液中部分水分从液态变成气态，发生相变（冻干箱内压力升高），吸收大量的热，致使药液表面首先受冷，形成结晶种子，以使整个冻干箱内的药液能够在较短时间内同时结晶。
三种技术比较

三种冻干工艺可控结晶技术，均有各自明显的技术特点，能够在一定程度上，解决冻干过程中西林瓶制品结晶跨度时长的问题，大大提高制品的均一性，充分体现质量源于设计的理念。