中试放大

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一 中试放大的概念和内容
1 中试放大的概念
由原料到成品之间的各个相互连接的单元操作过程及其质量监控是生产工艺过程，一个产品由若干个车间线完成生产。由具有直接关系的单元操作的次序、条件组成了工艺过程，辅助过程包括动力供应、原料供应、包装、储运、三废处理等。将实验室和中试车间试验取得的研究结果应用到大规模的工业生产中的过程就是放大（Scale up）。工艺的放大包括实验室、中试工厂（车间）和生产车间3个步骤。
制药工艺过程的开发研究包括以下内容：
（1）实验室小试：在实验室规模的条件下进行，研究化学或生物合成反应步骤及其规律，考查工艺参数、设备与原料，转化率，收率，成本估算等。目的是为中试做技术准备。要求收率稳定，质量可靠。确定操作条件，制成品、半成品、中间品、原料等建立相应的分析方法。
（2）中试放大：把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，放大50－100倍的中等规模，进行工艺试验，工业化生产考查、优化，包括产品质量、经济效益、劳动强度等，确定最佳操作条件。目的是为车间设计、施工安装、中间质控，制定质量要求与规程提供数据和资料。
（3）制定生产工艺：在大型设备和车间投入生产，试制若干批号后，制定出生产工艺规程。
2 中试放大内容
中试放大的内容是研究在一定规模设备中的操作参数和条件的变化规律，验证实验室工艺路线的可行性，解决在实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。
1、验证工艺路线，修正工艺过程，确定生产工艺流程。
2、工艺条件限度实验与过程优化控制。
3、原辅料和中间体质量控制。
二 中试放大研究的基本方法
1 经验放大
经验放大是根据已有的操作经验，所建立的一些规律，通过摸索反应器的特征，从实验室装置到中试装置、再到车间大型装置，实现逐级放大。这些规律大多是半定性的，是简单和粗放的定量。经验放大是基于空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量(或处理的原料量)是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得串的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。经验放大的原则有：
1、几何相似放大。按反应器各部件的几何尺寸比例进行放大，放大倍数是实际反应器体积的倍数。当体积放大10倍时，反应器的高度和直径均放大 倍。
2、恒定等体积搅拌功率放大，是一般化学反应器的放大准则。
3、恒定体积氧传质系数放大。
4、恒定空气线速度放大。
5、恒定体积的空气流量放大。
6、恒定搅拌器叶尖速度放大。
7、恒定混合时间放大。
采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。由于化学合成药物生产中化学反应复杂，原料与中间体种类繁多，化学动力学方面的研究往往又不够充分，因此难于从理论上精确地对反应器进行计算。反应器的放大问题还没有解决，主要采用经验放大。据统计，实际放大过程中应用最多的是体积氧传质系数相同的放大。
2 相似模拟放大
根据相似理论，保持无因次准数（相似准数）相等的原则进行放大。基于对过程的了解，确定影响因素，用因次分析求得相似准数，根据相似理论的第一定律，系统相似时同一相似准数的数值相同，计算后，进行放大。已成功应用于各种物理过程，但化学反应过程和生化反应有一定困难。在反应器中，反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似相反应相似是不可能的。
3 数学模拟放大
数学模拟放大是用数学方程式表述实际过程和实验结果，然后计算机模拟研究、设计，放大。建立数学模型的方法有导师型、无导师型和混合型。影响反应的因素复杂，不可能用数学方程全面、定量描述过程的真实情况。一般地，先对过程进行合理简化，提出物理模型，模拟实际过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。对数学模型，在计算机上研究各参数的变化对过程的影响。数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，能进行高倍数放大，缩短放大周期。
数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备的行为的数学模型的可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备的数据，对模型进行修正，可提高数学模型的可靠性。精确的模拟需要大量的基础研究工作，过程参数的定量关系等，因此在实际应用有效的事例并不多见，但代表着放大的发展方向。
三 中试放大的研究
1 原料的特点
生物材料本身成分复杂，除多糖、蛋白质、核酸、脂类等高分子化合物外，还有糖蛋白等复合物。生物技术药物的含量较低，存在异构体等。对于基因工程技术生产的蛋白质药物，其活性与结构和构象有密切关系。空间构象的破坏往往导致药物失活。维持空间结构的次级键对酸、碱、有机试剂、重金属、热、光等因素敏感。所处的环境和介质影响其结构，生产中的机械剪切力、金属器壁的摩擦力、传热传质等过程不仅会影响细胞的活性与功能，也影响药物的活性。生产条件的变化对质量影响大，在工艺放大过程中应严格监测质量的动态变化，在分离纯化等过程必须采用措施防止变性失活。生物技术药物具有低稳定性，易受物理化学和生物因素的影响而变性失去活性。细胞破碎后，打破了原有的亚细胞布局，不再存在细胞隔室，药物失去了空间保护。一旦提取出来后，离体的药物，容易受到理化因素的攻击，变性失去活性。与化学药物不同，生物技术药物生产过程可能产生热源（pyrogen）和过敏原(allergen)。
2 中试放大的装置
   中试放大采用的装置，根据反应类型、操作条件等选择和设计，要考虑对材质和型式的要求，特别是接触腐蚀性物料，并按照工艺流程进行安装。可用微型中间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。在一般情况下，不必全工艺流程的中试放大，以关键环节就可以中试放大。中试放大也可以在适应性很强的多功能车间中进行，无需按生产流程来布置生产设备，对样品制备或进行小批量试制，适合多种产品的中试放大。
制药是在反应器内进行的，无论离体还是在体反应器，各类设备都是进行现代制药工艺、实现最终产品必不可缺的硬件。对于药物生产领域，不同的生物来源的药物，其原料（即生物细胞）的培养、处理和药物的制造过程都有较大的区别。要求设备是智能化、全自动化、密闭、在线实时检测，尽可能减少人为操作因素，保证质量的稳定、可控，生产高效率。生物技术制药的规模，一方面追求提高反应器体积，目前搅拌罐反应器的体积已达到500M3，而单细胞蛋白反应器达2000M3。另一方面，如单克隆抗体等免疫与诊断试剂，却在实验室规模生产制造就能满足需要。在某些药物的制造中，反应器成为其大规模生产的限制因素。
3 操作方法
在中试放大阶段，根据物料的处理量和类型，应考虑反应与后处理的操作方法与工业化规模相适应，缩短工序，简化操作。减轻劳动强度，尽可能自动化操作和输送，良好的安全工作环境和工作条件。
药物的结构和组成决定着其性质，各种理化和生物条件均能影响其活性，综合考虑这些因素以及工程因素，合理设计生产工艺路线，研制高效表达的载体及宿主系统，研制生物反应器并优化培养条件，研制经济适用的高效分离纯化方法及设备，自动化监控质量过程等，对细胞进行大规模培养，从而制造目标药物。
4 生产工艺规程
产品介绍：名称（商品名、化学名、英文名），化学结构、分子式、分子量，规格，理化性质，质量标准及检验方法，药理作用，毒副作用，用途、适应症和用法、包装和贮存。
反应过程：主反应、副反应、辅助反应，终点控制。
生产工艺流程：以反应为中心，图解物理化学过程。
设备表：岗位，名称，规格，数量，体积和性能，材质，动力。
设备使用：使用方法和注意事项。
原辅料和中间体及其质量标准：规格，名称（商品名、化学名、英文名），化学结构、分子式、分子量，理化性质，质量标准及检验方法，注意事项。
生产工艺过程：反应介质，工艺操作，工艺条件和注意事项，终点控制，异常现象及其处理。
操作工时与生产周期：岗位与工序，操作时间，生产时间，辅助操作时间，生产总周期。
生产经济指标：生产能力，成品和副产品，收率；生产率和成本；原辅料等消耗。
技术安全：易燃、易爆、有毒物料及其容器操作的防火、防爆的预防原则与技术措施，注意事项。

guo

谢谢楼主，写的很好！

liufeihy

dui

liveforxwen

很有用，谢了。。

xp710307

收藏,谢谢.

三无男人

瞒好的