膜分离技术在抗生素提炼过程中的应用

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文字抗生素一般分为5 类:β- 内酰胺类抗生素(如青霉素) 、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素(如红霉素、螺旋霉素) 、四环内酯类抗生素(如四环素)和多肽抗生素(如万古霉素) . 多数抗生素的相对分子质量在300～1 200 范围内,存在于液体中,故可从发酵液中提取,提取方法主要有:吸附法、溶媒萃取法、离子交换法和沉淀法. 各种方法各有特点,但上述工艺往往十分繁杂,所需时间长,提取过程中需要消耗大量的原料,能耗高,产品回收率低,废水污染严重且处理难度大. 另外,抗生素在漫长的提取过程中易变性失活[1 ] . 膜分离过程作为一门新型的分离、浓缩、提纯及净化技术,在近30 年来发展迅速,已成为解决当代能源、资源和环境污染问题的重要高新技术及可持续发展技术的基础,它具有节能、不破坏产品结构、少污染和操作简单等特点[2 ,3 ] ,因此在抗生素提炼中的应用研究近年来十分活跃,也是膜分离技术应用重点推广的领域之一. 用于抗生素提炼中的膜分离技术主要涉及超滤、纳滤、液膜分离和反渗透等,而其他方法的应用研究鲜见报道.
1 　超滤在抗生素的纯化过程中的应用
超滤可从药剂中有效去除大分子物质[4 ] ,如蛋白质、病毒、热原、炭黑等.李锡源等[5 ] 将超滤膜法用于去除抗生素提炼精制中的蛋白质分子,试验采用青霉素原料液,蜂房过滤器作预处理,过滤精度为5μm ,除去大分子杂质和机械杂质,超滤膜使用截留分子量为1 ×104 的中空纤维聚砜膜,有效膜面积为012 m2 ,整个实验操作压力为011～0. 15 MPa ,试验所得青霉素产品各项指标均能达到生产标准要求,另外,除去除蛋白质分子外,还有脱色作用,提高了产品纯度. 可见,用超滤膜工艺去除青霉素提炼生产中蛋白质代替破乳剂PPB 在工艺上是可行的,如进行工业推广,其效益将十分可观.李十中等[6 ] 对超滤在抗生素提取过程中应用进行了相关研究,采用超滤法去除青霉素G滤液中
的起乳化剂作用的生物高分子物质,不仅萃取过程不发生乳化现象,而且由以前的四步萃取简化为二步萃取,萃取率和青霉素G 甲盐质量有明显的提高,同时给出了超滤/ 萃取法在红霉素和麦迪霉素(碱性萃取) 提取中应用的数据,结果明显优于原工艺.热原又称内毒素,为发热性物质,如有微量热原混入药剂注入人体血液系统,会导致严重发热,甚至引起死亡,因此应尽可能降低药液中致热原的含量.上海第四制药股份有限公司对硫酸(双氢) 链霉素纯化除热原进行了研究[7 ] ,采用卷式超滤器小装置,配以2 万截留分子量的膜,进行硫酸(双氢) 链霉素药除热原试验,除热原效果如表1 所示. 可见,超滤法代替传统的活性炭吸附,对于硫酸(双氢) 链霉素生产纯化是可行的.
表1 　家兔法测热原结果
试验序号
家兔测试升温/ ℃
处理前处理后
Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅰ Ⅱ Ⅲ
药剂回收率
/ %
1 1100 1105 0170 0135 0130 0125 9410
2 0160 1175 0195 0140 0125 0115 9213
3 0182 0160 1130 0140 0125 0120 9711
4 1120 1130 0180 0125 0125 0120 9419
2 　纳滤分离技术在抗生素浓缩与纯化
中的应用
　　纳滤作为一种新型的膜分离技术,在制药行业中的应用受到广泛重视[8～10 ] . 纳滤可以用以下两种方式对原有抗生素提取工艺进行改进[11～16 ] ,一是用溶剂萃取抗生素后,萃取液用纳滤处理,浓缩抗生素,可改善操作环境;二是对未经萃取的抗生素发酵滤液进行纳滤浓缩,除去水和无机盐,再用萃取剂萃取,可减少萃取剂的用量,如图1 所示.
图1 　纳滤浓缩抗生素发酵液
张伟等[17 ]采用NP - 1 型卷式纳滤膜组件进行抗生素的浓缩试验研究,膜组件的外形尺寸为直径
50 mm ×500 mm ,膜面积为015 m2 , 操作压力为015 MPa , 操作温度为25～30 ℃. 试验处理的抗生素分子量范围为800 ～1 000 ,浓度为12 000 μg/mL ,浓缩后,溶液体积减少到原料液的1/ 10 ,浓度达110 000μg/ mL 以上,整个浓缩过程中,膜对抗生素的截留率为99 %以上,抗生素损失不大于1 % ,证明NP 型复合纳滤膜可广泛用于制药行业中多种抗生素的浓缩与纯化,满足节能、低污染的新型提取工艺的要求.
吴麟华[18 ]对6 - 氨基青霉素烷酸(6 - APA) 进行了纳滤分离,采用截留分子量为200 的AFC30 型
管式纳滤膜,每根膜面积112 m2 ,膜的平均截留率在99 %以上,而透析损失小于1 % ,效果较好.
蔡邦肖[19 ]报道了纳滤在螺旋霉素( SPM) 发酵液浓缩中的应用研究,料液为浙江某制药厂生产,已
经板框式压滤处理的SPM 发酵液,选用自制纳滤膜,膜材料为聚酰胺型,操作压力为115 MPa ,纳滤膜浓缩过程的初始渗透通量达25 L/ (m2•h) ,渗透液的SPM 效价始终为零,SPM 发酵液浓缩近一倍,同时,对操作条件进行了考察,获得预期效果,但目前该方法尚处于初步探索阶段.
孙玫等[20 ]报道了纳滤技术在泰乐星提炼过程中的应用实例. 泰乐星是由弗氏链霉素产生的一种
大环内酯类抗生素. 原有工艺脱色液用薄膜真空浓缩,现用耐溶媒纳滤膜替代,不仅解决了溶解度不合格的问题,使产品90 %以上顺利出口,而且每年还可节约40～45 万元浓缩动力费用,社会效益、经济效益可观,目前此品种已扩大到年产130 t 的生产规模.
另外,纳滤膜还成功地应用于红霉素、金霉素和万古霉素等多种抗生素的浓缩和纯化过程中.
3 　液膜分离技术在抗生素提炼过程中的应用
　　液膜是一种均质膜,具有实际意义的液膜有两种形式,一种是乳状液膜,以表面活性剂稳定薄膜;
另一种是带支撑层的液膜,即将液膜填于微孔高分子结构中. 目前由于稳定性等原因而暂未被工业应用[21 ,22 ] . 液膜萃取技术在抗生素提炼中的应用试验主要是青霉素的提取[23～30 ] ,虽未商品化,但个别技术已进入中试阶段. 液膜分离在其它几类抗生素提取中的应用报道较少[31 ,32 ] .
青霉素以钠盐存在时是稳定的,而以游离酸形式存在时是不稳定的,青霉素的纯化是通过添加酸
到盐中使之变成游离酸形式,再用乙酸戊酯或醋酸丁酯萃取游离酸,这是青霉素传统的提取工艺,此工艺青霉素的损失不可避免,且工艺复杂,用液膜法分离青霉素可在青霉素稳定的pH 值为5～7 条件下进行,因而避免因青霉素水解造成的损失,此外,液膜分离还具有浓缩与分离同时进行、节约大量能源的优点.
沈力人等[26 ]报道了以Span - 80 醋酸丁酯的煤油溶液为有机膜相,Na2CO3 水溶液为膜内相的乳化液膜,萃取模拟发酵液中青霉素的传质过程,找出了一个较为合适的液膜组成及室温下适宜操作的萃取工艺条件, 最佳膜配比为: 醋酸丁酯质量分数为3 % , Span280 质量分数为4 %.
Hano 和Ohtake 等[27 ] 为开发一个从发酵液中膜提取青霉素G,利用Paranox 100 作为表面活性
剂,2 - n - 辛胺(DOA) 作为载体,乙酸乙酯和煤油的混合物作为有机溶剂. 文中着重研究了搅拌速度、进料速度、载体和青霉素G 浓度、膜溶剂组成等因素对青霉素G 提取率的影响,还对青霉素G 通过LSM 的传质模型推导出了相应的公式.台湾清华大学化工系进行了支撑液膜法提取青
霉素新工艺的研究,系将溶解于正葵烷的胺类试剂(LA - 2) 支撑在多孔的聚丙烯膜上,利用胺类与青
霉素固定的化学反应,把青霉素从膜一侧的溶液选择性地转入另一侧,如图2 所示. 目前,该方法还有许多问题有待解决.
图2 　液膜法提取青霉素
Hano 和Matsumoto 等[28 ]利用DOA 作为载体,ECA - 3607 为乳化剂, n - 醋酸丁酯作为溶剂萃取
青霉素G,推导了萃取平衡的条件,并探讨了溶剂、缓冲剂的浓度,pH 值变化,破乳剂浓度,DOA 浓度等条件对萃取平衡的影响,推出了分离青霉素G的最佳条件.
Young 等[29 ] 用Amberite LA2 做流动载体,
ECA4360J 做表面活性剂以及碳酸钠做解析剂的乳化液膜从水溶液中分离青霉素G,提出了一个关于表面活性剂和流动载体两者协同促进青霉素G 迁移的数学模型,主要考查了表面活性剂对青霉素G迁移的重要性,为验证模型的有效性,还研究了载体浓度、表面活性剂浓度、内水相在乳状液中的体积分数、搅拌速度和体系中乳状液的体积分数等对提取果的影响.
莫凤奎等[30 ]用青霉素G钠盐纯品溶液对乳化
液膜法分离青霉素进行了模拟研究,着重考查了载体类型、乳化剂用量与提取率的关系,并利用均匀设计方法,考察了这两个因素及其它因素的综合影响,优化出其最佳提取条件,青霉素的最高提取率可达92 % ,浓缩比为9 ,表明用大豆磷酯与二辛胺做载体,Span - 80 作表面活性剂,可以成功地提取青霉回收产物的新工艺,研究了间歇式液体表面活性剂素,在此基础上,又采用工业发酵液成功地进行了青霉素的分离,得到了很好的结果.武凤兰等[31 ]进行了液膜法提取麦白霉素(大环
内酯类抗生素的一种) 的试验,对液膜法提取麦白霉素的实验条件进行考察,选择醋酸丁酯与液体石蜡(1∶1) 的混合液作为膜相,表面活性剂3074 - 12 为乳液的乳化剂,用量为膜相的2 % , 011 mol/ L 的HCl 水溶液作内相,被提取液与液膜乳液体积比为7∶1 为宜,二次提取时以肉桂酸作为膜相中的载体,用量为膜相的015 % ,由发酵液两次提取麦白霉素的总收率为6716 % , 初步结果较为满意, 略高于CAD - 40 大孔树脂吸附率的收率,更优于溶剂萃取法的4211 %～51. 8 %.
另外,也有Sahhoo 等[32 ]报道了通过乳化液膜有效地从水溶液中萃取7 - 氨基头孢烷酸.
4 　反渗透在链霉素提取中的应用
张治国等[33 ]报道了蓬莱反渗透设备厂生产的,NFB38 - 2 型反渗透装置,用于济宁抗生素厂链霉
素生产工艺中,现已生产运行了两年多,达到了预期效果,链霉素的质量、收率都有提高,与升膜式减压蒸发器法相比,活性炭消耗量降低,节冷节汽效果显著,经济效益巨大.
5 　结束语
虽然目前的膜分离技术在抗生素提炼过程中的应用研究非常活跃,但也应看到,绝大多数研究工作
都还处于试验阶段,有的尚停留在探索时期,少数进入中试阶段,而实际应用的例子则较少,究其原因如下:一是作为一种迅速发展起来的新型分离技术,膜分离过程本身仍存在许多技术问题有待攻克,这些问题诸如高分离因子及高渗透通量膜的制备;高稳定性、耐污染易清洗膜组件的研制等;二是某些方面的研究工作做得不够也使该技术离工业应用尚有一定距离,比如,膜分离技术用于抗生素提炼中应用的研究多以人工合成或配制的组成单一的抗生素溶液考察对象,而实际发酵液是一种复杂的介质,会有多种与主产品高度相似的副产物,因此,应该用真实的原发酵料液与“模拟的介质”对照地进行实验以获得可供中试或工业应用参考的可*而准确的结果;
三是医药行业对卫生要求极严,由于膜的污染,需要
经常杀菌、清洗等处理,使得该技术的应用受到一定影响;最后,试验所采用的膜组件应由自制转向标准化,这将有利于试验结果可*性的提高.
总之,任何技术都是在不断地探索与实践中得到完善的,随着膜分离技术的进一步发展及相关领
域研究的不断深入,膜分离技术在抗生素提炼中的应用将日臻成熟,并渴望向工业化发展,其前景相当广阔.

autumngirl84

谢谢 我收藏了

xiaoxin2005

楼主提供的资料有点老了！！
现在膜分离在抗生素的提炼过程中的应用已经有很多的工业化的事例了！！
有兴趣的朋友可以与我联系索要！！！   QQ：99310839

dulang

抗生素的提炼在工业化生产中已经有用膜分离技术的了，不过还是感谢楼主把资料共享！