克拉维酸

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１．产品介绍

克拉维酸属于ß--内酰胺抗生素，含有一个ß-内酰胺唑烷环。


２．产品用途

克拉维酸作为抗菌药物效果很低，但是与低浓度β-内酰胺酶合用时抗菌谱广，结合青霉素和头孢霉素使用时，可明显增加这些抗生素的活性。


３．产品规格



分子式：C8 H8 K N O5

分子量：237．25

CAS号：61177-45-5

化学名称：3 - (2 - hydroxiethyllidene) - 7 oxo - 4 -1 - azabicyclo (3 - 2 - 0) heptano - 2 - carboxylic acid

Ø         USP30

Ø         白色或发白吸湿性结晶粉末

Ø         含水量：≤1.5%

Ø         PH（1%水溶液）：5.5÷8.0

Ø         干燥后主要成分含量（克拉维酸）：≥755 mg/mg


４．菌种分类

克拉维酸通过棒状链霉菌中分离得到。


５．工艺描述



发酵在无菌、大型微生物技术条件下进行。发酵过程中，可以调节温度，通过爆气和/或搅拌获得溶解氧，PH值则通过加碱调节。发酵过程中加入甘油和植物油作为碳源和防沫剂。发酵培养基纯度的测试按惯常的方式进行——检查生长行为和分子克隆鉴定。当发酵进行到理想值时，转移发酵液进行回收。

发酵液通过微滤单元的陶瓷膜过滤，滤液进入离子交换处理进行纯化或用纳滤进行浓缩，从树脂洗脱液或者纳滤浓缩液中，用溶剂将克拉维酸萃取出来，并分离出来固体有机盐。

有机盐被转化成克拉维酸钾，并过滤干燥。


６．技术参数

Ø         最终效价：6 ± 0．5 g/lt

Ø         发酵时间：120 ± 12 小时

Ø         收率：≥ 55 %

Ø         发酵类型：批式＋补料

Ø         初始容量：70％

Ø         最终容量：81％

Ø         最大通风量：1 vvm


７．产品直接成本

　　1kg克拉维酸钾： 原材料 +能耗≈400 USD/kg


８．专利

所有专利已到期，我们的技术不侵犯任何专利。


９．原材料清单

原材料发酵
Kg/kg

玉米淀粉
1.50

大豆粉
9.50

糊精
0.45

K2HPO4
0.475

CaCl2 · H2O
0.05

(NH4)2SO4
0.25

MgSO4 ·7 H2O
0.45

CaCO3
0.05

微量元素总量
0.046

防沫剂
  

甘油　
  

NH4OH
  

最大安装动力(kW/m3)
2.5-3

消毒空气[KWh/Kg]
≈75

能耗（搅拌＋冷凝）[KWh/Kg]
≈100

蒸汽，Kg/Kg 结晶
≈66

原材料收率
  

Dicalite
5.3990

己酸乙酯
1.3700

Antichromos C
0.0018

脂族胺树脂
0.3090


以上引用的原材料和能量消耗数据是在最佳工艺条件下进行时的数据，因而只具有参考价值，并不构成担保。


１０．主要设备清单





材料
尺寸
No

储罐，不固定水平，存储28°C工业氨水
SS
容积 50 m3
  

加碱罐
  
容积 3m3
  

带搅拌(30 RPM)的预备罐
SS
V= 20 m3
  

带搅拌(30 RPM)的预备罐
SS
V= 5m3
  

带双套和搅拌器的储罐
搅拌和存贮防沫剂
SS
V= 500 lt.
  

一级培养的发酵罐
SS
0,5 m3
  

二级培养的发酵罐
SS
7,5 m3
  

生产发酵罐
  
50 m3  
  

离心泵，输送回收的发酵液
SS
流量 50 m3/h
  

带护套的发酵液储罐
SS
V= 100 m3
  

微滤单元 0,2m  Ø
或泥渣清除瓶
陶瓷膜
20 m2
  

滤出液回收罐
SS
V = 100 m3
  

色谱柱
  
V= 18 m3
  

搅拌反应器和罐
AISI 316
3 - 5 m3
  

连续抽提器/离心分离机
  
  
  

脱色柱
  
3 m3
  

结晶罐
AISI 316
1 m3
  

过滤机（分离机）
  
  
  

真空干燥器
  
  
  

包装系统

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1999～2001年，国内克拉维酸钾原料药的供给在3．5～4．5吨之间（含进口）。2002年以前，国内只有江西制药公司生产克拉维酸钾原料药，由于生产工艺方面的问题，2001年产量只有0．12吨，还不能满足该公司自己生产制剂的需要，其他生产制剂的厂家都是从国外进口原料。2002年，由于其制剂的主要生产厂家（华北制药、联邦制药、鲁抗集团、威尔曼制药等）大量扩产，导致2002年原料需求急剧上升，当年供给量达到7．94吨，比上年增长116．35％。预计2004年国内市场需求量可达240吨，供给目前仍成为其发展的瓶颈。

    目前，国内有许多厂家都在上克拉维酸钾原料药项目，已有生产的厂家也在加大力度扩产。

    丽珠集团今年8月下旬决定对新北江制药增资5630万元，用于建设生产规模为16．2吨的克拉维酸项目；2003年6月，石药集团恩必普药业投资4．1亿元扩建丁苯肽、棒酸、邓盐生产项目，建成后棒酸年产能可达96吨；2004年8月，陕西省发展和改革委员会批复阿莫西林克拉维酸钾产业化建设工程，工程预计投资2905万元；2003年3月，山西威奇达药业下属的大同制药二厂投资3亿元，上马克拉维酸钾和7ACA原料药项目。年底建成达产后，其克拉维酸钾原料产能为30吨／年；浙江海正药业在建设年产50吨的克拉维酸钾原料药项目，目前尚未投产；2003年1月，四川制药公司与香港联邦制药共同出资，成立联邦制药·四川制药（彭州）有限公司，拟投资建设克拉维酸钾生产线，预计3年后建成投产，设计产能为1000吨。

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阿莫西林／克拉维酸钾是由世界著名制药公司葛兰素史克研究开发的，于1984年8月6日获FDA批准上市，其剂型有片剂、针剂、胶囊、咀嚼片、冲剂、糖浆、混悬剂等。该产品1987年首次进入世界销售额领先的前50种畅销药行列，位居第31名。到目前为止，该产品已连续13年保持其世界畅销药的地位，2000年位居全球最畅销的200名药物中第16位（1999年居第12位），市场销售额高达18．48亿美元，比上年增长了8．5％。该品英国专利已到期，在美国和法国的专利期到2002年12月31日止。

    国内最早生产该药的是华北制药厂。从1991年开始，由葛兰素史克公司供应产品有效成分，该厂按许可证正式生产，有注射粉针和片剂两种剂型，商品名为安灭菌，产品全部在国内市场销售。1994年分装许可到期。2000年在国内处方药市场上，该药约占整个抗感染用药2．8％的份额。在全国14大城市典型医院购药金额中，葛兰素史克公司的阿莫西林／克拉维酸钾占有六成以上的份额，其次为华北制药厂。此外，福建微生物研究所和四川抗菌素研究所与江西制药厂合作开发出了阿莫西林／克拉维酸钾的复方片剂“安克”。云南昆明抗生素厂、南京本原制药厂（商品名：安奇片颗粒）、山东鲁抗医药集团（商品名：元欣粉针）、山东淄博新达（商品名：艾克儿咀嚼片）等众多厂家也有生产。

    阿莫西林原料药供给充足

    在原料药领域，阿莫西林的产销量排位在抗生素品种中也数前列，其原料药产量以每年6％的速度递增。1999年，阿莫西林原料药全球产量为1035吨、2000年为1962吨、2001年为3242吨，2002年达4000吨，2003年跃至7000吨。预计2005年世界范围内阿莫西林原料药的产量将达到1．1万吨。

    阿莫西林原料药的国内主要生产厂家有华北制药先泰药业、石药集团、张家口制药集团、哈药集团、山东鲁抗集团、四川制药、丽珠合成制药、联邦制药、山西同领药业等10多家企业。原料药的国产化使其制剂产量大幅攀升，反过来，制剂的成长又拉动原料药的需求。近一两年，华北制药、石药集团、联邦制药、山西同领、哈药集团等企业先后扩产，预示今后阿莫西林原料药产量还要增多。今年1季度，阿莫西林原料药国内产量又创新高，由于产量增加，阿莫西林价格连连走低。阿莫西林轻粉、重粉已由2月份的225元／公斤降至目前的180元／公斤，降幅达20％。

    在众多厂家中，华药先泰药业的阿莫西林在产量上居同行业前列，且各项技术指标均已超过国家药典标准，其阿莫西林原料药被国内许多生产阿莫西林制剂的厂家选用。据有关人士介绍，目前国内使用“先泰”阿莫西林原料药的厂家已多达100多家。华药先泰目前正在进行阿莫西林原料药的技改项目，年底完成后，其产能将达到3000吨／年。

    另据报道，“石药集团中禾制药（内蒙古）有限公司”正在内蒙古呼和浩特市进行建设，该项目计划投资4亿元，预计2006年建成投产，投产后产能将达到4000吨／年，成为亚洲最大的阿莫西林原料药生产企业。

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制剂旺销拉动原料药需求

    2002年阿莫西林／克拉维酸钾的销售额为11．82亿，2003年的销售额为9．7亿。2003年的销售额比2002年有所下降，这其中既有数量减少的原因又有价格降低的原因。但是从其长期的销售走势判断，2004年阿莫西林／克拉维酸钾的销售仍处在上升阶段中，其销售数量和销售价格较之2003年都将有一定幅度的上升，预计2004年全年的全国医院用药市场销售额将达到12亿元人民币。制剂的旺销拉动了对原料药的需求。我国市场上阿莫西林原料药生产厂家众多，不存在供货问题，而克拉维酸钾的供应则会非常紧张。另外，克拉维酸钾的另一个复方制剂替卡西林钠／克拉维酸钾在全国的购药金额也呈稳步增长趋势，由于其广泛的药理学特性，临床用量还将不断增加，这也加大了对克拉维酸钾原料药的需求。

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克拉维酸钾原料药产品的市场分析
   迄今为止，获得国家食品药品监督管理局(SFDA)批准生产和销售克拉维酸钾原料药(包括微晶纤维素、二氧化硅)的生产厂家有15家，包括8家中国企业和7家进口产品。

　　目前克拉维酸钾原料药国内市场销售的有的厂家主要是山西威奇达药业的产品，年产克拉维酸能力20吨；进口方面则有斯洛文尼亚LEK(LEK公司被诺华公司收购)、西班牙山德士(现是诺华公司的非专利药厂)、英国史克比彻姆和瑞典帝斯曼公司的产品。据健康网产业统计数据，将各种规格复方折算为克拉维酸钾后统计，2005年国内克拉维酸钾的总消耗量约为13吨；制成各种不同比例的原料药所需的理论量为：5∶1规格的需16吨、4∶1规格的需12吨、2∶1规格的需18吨、1∶1规格的需6吨。经测算，4年的平均年增长率为40％。而近3年国内应用含有克拉维酸钾制剂的市场规模在15吨左右。2005年据健康网跟踪的进出口数据，各种含克拉维酸钾规格的原料药进口总量近27吨，合计金额627万美元。其中1∶1规格的为5吨、2∶1规格的为10.5吨、5∶1规格的为11.5吨。在份额上，Lek公司和山德士公司所占份额最高，80%的进口是来自于这两家公司。山西威奇达药业生产的含有克拉维酸钾的原料药主要在口服4∶1、2∶1规格上占有比较大份额，5∶1规格(注射粉)也大有上升势头。按统计测算，2005年，山西威奇达药业5∶1规格的销售量约占市场份额的23%；4∶1和2∶1规格的产销量分别占国内市场份额的50%，1∶1规格的产销量约占国内市场份额的20%。威奇达药业的产品作为国产品牌在2004年上半年上市，成功地打破了克拉维酸钾被进口原料一统天下的局面。也正是由于国产品原料药的上市，进一步扩大了国内含克拉维酸钾复方制剂的市场规格。近两年，不同规格的克拉维酸钾复方原料药的价格明显下降。例如2004年进口5∶1规格的价格为450美元/公斤，到2006年上半年下降到240美元/公斤；国产5∶1规格的价格也从上市的3500元/公斤；2004年进口的2∶1规格的价格是260美元/公斤，到2006年上半年下降到150美元/公斤；国产2∶1规格从上市的2500元/公斤，下降到2006年的1300元/公斤。在价格下降的情况下，进口原料药原本继续扩大中国市场份额的期望被打破了，也成就了国产品的成长机会。值国内外临床使用β-内酰胺酶抑制剂复方制剂节节攀升的有利形势下，珠海联邦(彭州)制药将含克拉维酸钾和舒巴坦的复方原料药正式推向国内外市场。

　　据了解，珠海联邦克拉维酸钾设计年产量30吨的项目，现已完成试生产并正式投产上市。这一举动即可带动国内含克拉维酸钾制剂的市场增长，同时也使产业形势多了几分严峻。产量在不断扩大，国内市场到底有限，决定了国产克拉维酸钾下一步必须走向海外市场。