【转载】供注射用吐温80的质量控制分析

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供注射用吐温80的质量控制分析

审评四部八室 陈海峰20060929
   吐温80，正式品名为聚山梨酯80，为药物制剂中常见的辅料之一。其化学名称为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯，属于亲水型非离子表面活性剂，可用于口服制剂的润滑剂。由于其具有较好的助溶作用，在制备难溶性药物的注射剂时，常用作助溶剂、乳化剂和稳定剂。该辅料已收入多国药典，包括中国药典（CP）、欧洲药典（EP）、英国药典（BP）、美国药典（USP）、日本药局方（JP）。
   国内目前有多种药物的注射剂中使用该辅料作为助溶剂，涉及化学药品和中药制剂，剂型包括粉针剂、小针和大输液。该辅料静脉用于人体具有一定的安全性，但在应用该辅料的注射剂的临床中，仍可见一些安全性问题的报道，如过敏、溶血等不良反应，在动物的药理毒理试验中也发现吐温80可能对心血管等系统有一定的影响[1－3]，因此应重视该辅料的安全性。有文献报道，吐温80的纯度与不良反应可能具有一定的关系。因此在应用该辅料时应注意对注射用聚山梨酯80加强质量控制。
   目前，国内的注册申请人使用的吐温80一般符合中国药典的要求，但中国药典标准只是注明为“药用辅料”，并未明确符合该标准的吐温80是否可供注射用。为此，作者查阅了国内外药典收载的吐温80的质量标准，以分析中国药典标准可否作为供注射用标准。下表为各国药典的标准对比情况。
可见，各国药典对吐温80的控制有所不同，CP和USP基本一致。各国药典对羟值、皂化值、酸值、重金属、炽灼残渣、水分、粘度、密度等指标规定无大的差别。但总体而言，EP和BP的控制标准较CP、USP、JP更为严格，主要体现在对以下所含杂质和含量的控制水平：
      1、BP对二氧六环和环氧乙烷进行了严格控制，EP还较BP增加了2－氯乙醇、乙二醇、二甘醇的控制，这五种杂质均为吐温80合成中使用的环氧乙烷的副产物，很可能残留于终产品中，且上述杂质具有一定的毒性。EP对这五种杂质的控制可以更好地保证产品的安全性。
     2、BP和EP对过氧化值进行了控制，不得过10.0。过氧化值代表了吐温80中脂肪酸残基的氧化程度，该值过高表示产品氧化较为严重。过氧化值过高可能会影响制剂的稳定性，因此需要对过氧化值严格控制。
3、CP、USP、JP均未对脂肪酸（包括油酸）的含量进行控制，EP对油酸含量进行了规定，BP则更为具体，对主要脂肪酸油酸规定58.0－85.0％，对其他可能含有的脂肪酸进行了也进行了限制，包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸，这几种脂肪酸是合成所用的油酸中所可能混杂的脂肪酸，为吐温80不需要的杂质。国外高纯度的吐温80合成所采用的油酸一般需要控制其他脂肪酸的含量，从而保证吐温80的纯度。BP对脂肪酸的控制在各国药典中最为严格。需要指出的是，EP没有规定吐温80中所含油酸含量的上限，说明油酸的含量越高，纯度越好。
  4、各国药典中，只有EP明确规定了如果直接用于静脉制剂的生产（不再有其他去除热原步骤），应检查热原。方法为：剂量按家兔体重每1kg注射5ml（用生理氯化钠溶液配成2mg/ml浓度），应符合规定。因此可以初步判断，EP收载的标准为可供注射用吐温80的标准。
  通过上述分析和比较，可以看出，中国药典对吐温80的质量控制项目不够全面，尚不能保证供注射用，需要进一步增加质量控制项目，尤其是涉及杂质的质控项目。建议注册申请人在研发注射剂时，需要对所购吐温80严格筛选，并制定供注射用的内控质量标准，必要时需要进一步进行精制，以使所购吐温80能满足注射剂的需要。对于注射用吐温80的质量标准，建议在中国药典的基础上，参照EP和BP增加以下项目的检查。
   1、增加二氧六环、、环氧乙烷、2-氯乙醇、乙二醇和二甘醇总量的检查项目，限度分别为1ppm、10ppm、10ppm、0.25％。方法可采用GC法。
  2、增加含量测定项目：油酸含量限度建议为60.0％以上，对所含的其他脂肪酸予以必要的控制，具体限度和项目可参考BP。采用GC法。
  3、严格颜色检查的限度。中国药典规定为淡黄色至橙黄色；高纯度的吐温80应近乎无色，颜色过深可能与所含杂质有关，包括不同脂肪酸残基的混入、更高分子量的高聚物的产生、降解产物的生成等，因此颜色应严格控制。JP对颜色控制较为严格，可供参考。
  此外，由于国内不同厂家生产的吐温80质量差别较大，在制剂研发过程中，应分析所购吐温80的生产工艺，是否可能含有其他可能存在的杂质，以确定是否在标准中增加相应质控项目。

   参考文献：
     1、吐温80对果蝇急性毒性及寿命的影响，徐思红等，同济大学学报（医学版），2003，24（6）。
     2、吐温-80对大鼠心血管系统作用的影响，王宁,周远大,杨辉,何海霞，中国药房，2004，15（5）
     3、含吐温 80的中药注射剂对2例猴血压、心电图影响的初步观察，易　勇,何永亮,王红星，中药药理与临床，2005，21（3）。