抗生素不良反应年死亡8～10万 抗生素阻击战

sunlangwolf

这是一场输不起的战争，然而我们正节节败退。

　　“我国每年因抗生素不良反应造成的死亡人数为8～10万人，每年因细菌耐药导致的死亡人数大约在50万人。” 中华医院感染控制分会主任委员、上海市院内感染质控中心负责人胡必杰把这些令人震惊的数字告诉《中国医院院长》的同时，脸上流露出难以掩盖的忧虑。与“5.12”那场无情地夺走了7万多同胞生命的汶川大地震相比，这些数字形同于每年发生8次8级的无声地震！

　　无论是在凶猛来袭的SARS面前，还是在悲痛难当的汶川救援现场，我们医疗战线的上上下下均表现出坚韧的斗志和非凡的勇气。然而，在抗生素产业这一市场经济的糖衣炮弹面前，我们却从上到下都无力还击，任由抗生素滥用造成的不良反应和细菌耐药每年夺走我们几十万同胞的鲜活生命！

　　细菌耐药危情告急

　　当我们已经习惯于用抗生素来解决大多数感染问题，而不顾其引起的细菌耐药后果的时候，没有人去思考未来某一天，当细菌耐药到达一个极限时意味着什么。北京大学临床药理研究所肖永红教授则用他的科学判断预测着这一天的到来：“目前绝大多数抗生素对目标细菌的敏感性已经严重下降，预计10～20年内所有当前在用的抗生素将失去效力。”这应当不是专家们的危言耸听。

　　5月下旬，上海一场有关“细菌耐药和感染控制”的讨论吸引了700多名来自全国各地奋战在与细菌对抗的第一战场的专家和医务人员。虽然他们没有奋战在汶川一线上，但他们却在一个隐形的战场上，守卫着同胞的生命，抗击着无声无形的“人为灾害”。

　　“多重耐药不动杆菌流行，我们现在能做什么？”这一疑问发自浙江大学医学院俞云松教授。作为一名医院感染控制领域的专家，他惊讶于这种近年出现的耐药菌强大的环境生存能力和强于其他细菌100倍的耐药基因获得能力：如鲍曼不动杆菌，广泛分布于水、土壤、医院环境和人体皮肤表面，而且在20℃～30℃环境下能够良好地生存，它的抵抗力极其顽强，在干燥的物体表面可存活25天。

　　更令在场的人感到惊悚的是，俞云松所在医院2003年8月至2004年12月收集到的95株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌对15种抗菌药物的耐药率的结果显示，该细菌对亚胺培南、美洛培南、哌拉西林和庆大霉素的耐药率为100%，其余11种都在95%以上。

　　“一旦感染，能否找到有效的药物治疗？”俞云松抛出一个国内外尚没有人能给出准确答案的问题。

　　据肖永红教授介绍，我国细菌对各种抗生素的耐药率极高，细菌呈现多重耐药，甚至全耐药现象。尤其是特殊耐药菌在我国已十分普遍，耐药情况居全球首列。如金黄色葡萄球菌（MRSA）分离率高达60%以上，大肠埃希菌ESBLs（+）30%以上，PＤR－AB在20%以上，细菌总体耐药率在45%以上。“按照这一发展趋势，不出20年，现在的抗生素都将失去效力。”肖永红不无担忧地说。

　　面对耐药菌感染以惊人的速度增长使得抗感染药物研发线接近干涸的境况，美国也迫于公众舆论的压力，把宝押在新出台的《抗生素临床试验指导原则》上，希望能改善新的抗感染药物的研发途径。但据了解，在过去的10年中，FDA批准了10种新的抗感染药物，其中只有两种具有创新的作用机制。目前，正在研发的抗感染药物有14种，但是与25年前每年有十几种抗感染药物处于研发阶段的鼎盛时期相比，已经下降了许多。

　　抗生素这把双刃剑，在给人类带来巨大好处的同时，也给人类制造了极为棘手的“后遗症”——细菌耐药的不断升级直至人类束手就擒就是抗生素滥用造成的除不良反应以外的最危险后果。 在“魔高一尺，道高一丈”的抗生素与细菌的升级战中，“魔”终有一天会高过“道”。彼时，“道”何以“道”？

　　细菌耐药研究渐入“穷”途

　　目前，国内有3家细菌耐药监测研究所：中国药品生物制品检定所、上海华山医院抗生素研究所和北京大学临床药理研究所，它们均遭遇到科研资金上的瓶颈。

　　其实，早在24年前我国便开始了对抗生素滥用造成的细菌耐药监测研究。

　　1984年，抗生素引起的细菌耐药现象已经引起了世界卫生组织的高度重视，并于当年在巴拿马召开会议，主题是要求各国建立细菌耐药监测机构。经人推荐，现为中国药品生物制品检定所所长的金少鸿和上海华山医院抗生素研究所前所长的汪复被卫生部委派参加此次会议。第二年，二人便被“委以重任”。 “1985年，我和汪复被卫生部一纸文件召去，并给我们委派了一项‘艰巨而光荣’的任务——负责中国的细菌耐药监测。”金少鸿回忆道。从此，我国细菌耐药监测在金少鸿和汪复的主导下扬帆启程，他们当然不知道，这注定是一条艰辛却寡助的航路。

　　1998年，药监局从卫生部独立出来，中国药品生物制品检定所由药监局主管。于是，卫生部在北京大学又选定了一家细菌耐药监测机构，这就是肖永红教授所在的北京大学临床药理研究所。

　　“三大研究机构各自有监测的区域和职责。”据金少鸿介绍，抗生素研究所负责上海地区的细菌耐药监测和研究，北大临床药理研究所是负责全国医院的细菌耐药监测，而中国药品微生物药品检定所则在全国选取了51家不在前两个网点范围内的医院作为自己的监测点。三家尽量做到网点不重复，而且数据还能互补共享。正是这三个覆盖全国的监测网络坚持每年用具体的数据来提醒人们，耐药菌最新的“恶化”情报。

　　今年5月，上海市正式成立两网：上海市抗菌药物临床使用监测网和上海市细菌耐药监测网。后者花落中山，由胡必杰担任该网的主要负责人。据胡必杰介绍，和以前由华山医院牵头的共纳入14家医院的上海市耐药菌监测网最大的不同之处是，这一次要将上海市50家左右的医院纳入网络，监测范围更广。除此以外，胡必杰还想成立一个专家委员会，通过让每一名专家分别对某一类的病原体细菌进行深入的研究，最终实现成果共享。

　　但胡必杰说，缺少资金支持可能会让他的理想大打折扣。尽管卫生局承诺给予一定经费，但数目十分有限。他想出三个可能的解决办法，一是靠自身节约，二是通过申请课题获得经费，三是向一些药厂寻求资助以“暗渡陈仓”。
　　遭遇这种尴尬的远不止胡必杰一人。

　　2007年3月，又到了每年一度申请国家自然科学基金课题的时候了。同以往一样，肖永红打开电脑，轻车熟路地登陆到国家自然科学基金的官方网站。作为国家细菌耐药监测网的负责人，看到越来越多的耐药菌以惊人的速度诞生，申请到一个细菌耐药机制研究的课题是他的迫切愿望。当他进入基础医学板块时，一串醒目的黑体字横亘在眼前——不支持细菌耐药性研究。没有这方面的课题就罢了，怎么还特别标注“不支持”？顿时，一种被歧视的感觉深深刺痛了肖永红的心。

　　“细菌耐药研究素来被认为是公益事业，所以无需投入！”对此，金少鸿有着同样的经历和感受。1985年，卫生部一纸公文，要求金少鸿和汪复两人负责我国的细菌耐药性研究，并且明文规定，经费、人员自己解决。

　　走到今天，金少鸿所带领的这个团队为业界所做出的最知名的贡献莫过于使细菌检测试纸标准化，同样，这一试纸也“养活”了细菌耐药监测。

　　细菌耐药监测网成立以后，主要方向就是研究药敏试验的标准化。其间，他们也多次求得跨国药企的资金支持。试纸标准化后，为了获得耐药数据，他们再无偿地给医院提供药敏检测的试纸。尽管如此，由于国家没有规定三甲医院必须做药敏试验，医院仍然觉得麻烦。

　　据金少鸿介绍，现在的科研经费有一部分是由所里专门划拨，还有一部分则是由出让多年存储的耐药菌种获得。从2000年开始，很多研究机构在得知检定所将细菌的耐药机制研究出来的消息后，纷纷来这里购买菌种对新药进行筛选。“我们想把细菌库建立完善了，发展潜在的效应以为科研提供更多的资金支持。”

　　“现在医院用的都是我们提供的标准化试纸，但危机也开始显现。”金少鸿说，近年国家为了治理商业贿赂，曾规定药检所不能办公司，但是，“试纸生产一旦市场化，很难存活下去。”若是没人生产试纸了，这个被他称作“耐药性监测的事业”自然难以维系。好在风头已过，检定所的试纸生产仍在继续，但在金少鸿心里不安依旧存在。

　　挂靠在上海华山医院的抗生素研究所在寻求课题经费支持时也是颇费周折。据该研究所副所长王明贵介绍，尽管近两年国家也投入了大量的经费用于研究MRSA细菌耐药机制，而且他们也得到了一个国家科技部2005～2010年的有关病原体耐药机制研究的973项目，但在细菌研究方面投入远远不够。肖永红本人仅在90年代获得过国家自然基金项目的支持进行有关喹诺酮类耐药机制的研究，此后就没再获得过国家自然基金的课题了。

　　王明贵说，现在，做细菌耐药研究的队伍在逐渐发展。然而研究者遇到的最大困惑是没有专门的对口学科申报课题。这也是他们想呼吁的问题。

　　至今，王明贵有两个细菌耐药机制研究课题来自国家自然科学基金。当初申报课题时，传染病学科明确表示不资助细菌耐药研究，微生物学科主要资助有关细菌等微生物的致病机制等研究，细菌耐药机制研究资助的项目少，而检验学科相差就更远了。辗转多处之后终于最终在临床药理学学科获得了两个课题。

　　王明贵课题组近年来开展的研究工作得到国际上的认可，揭示了一个细菌耐药性迅猛增加的秘密：细菌对喹诺酮类耐药不仅可以通过食物链和遗传等方式传播，还可以通过质粒水平传播，即耐药性可以从一种细菌传到另一种细菌，这意味着细菌耐药性的多种传播途径将成为威胁人类的更大危险因素。“我们的耐药机制研究是有价值的！”他说。

　　就像没娘的孩子，耐药性研究四处要饭。“实际上，近年来国家对公共卫生的投入并不少，但大部分都投入到中国疾病预防控制中心去了。据业内专家介绍，这部分钱没有很好地被利用起来。”胡必杰很是着急，“能不能通过各方进行呼吁，今后拨一部分钱专用于耐药监测和控制？”

　　经济黑洞巨大却隐形

　　医疗是一个典型的信息不对称的行业。你可以从个别患者口中或个别医生口中得知各种抗菌药均告失灵的事情，可是你休想从医生那里拿到一手的典型病例。“谁能搬起石头砸自己的脚？”一位医疗界从业人员已经离世的岳母就曾遭遇这样的无助，“还是大医院，还认识那儿的科主任，所有的好药都用过了，白血球就是下不去，人肯定没救了。”

　　正因为没人愿意把矛头指向自己，有关抗生素不合理使用、细菌耐药监测的相关数据也就来得扑朔迷离，公众距离真相当然就相隔万里。

　　就在今年4月，一项由中国科学技术协会牵头、历时两年的关于目前我国抗生素使用现状的课题研究终于结题。肖永红正是参与此项调查的主要参与者。据他介绍，调查范围涉及到与抗生素有关的各个领域。目前，报告已被送至中国科学技术协会。

　　“抗生素的滥用大家都说严重，到底严重到什么程度？造成什么样的经济损失？什么原因导致的？怎么解决？”该协会宣传部部长王春发回忆起自己于2005年在全国人大的工作经历时说，“那时每年的两会，很多人大常委都会提出这个问题，希望在政府层面引起更大的关注，但就是没有具体的数字来说明。”为此，于2006年被调任到中国科学技术协会的他毫不犹豫地选定了抗生素现状调查的项目。从立项到验收，他们一共进行了4次论证。王春发说，“这是公共安全问题，所以每次开会我们都邀请农业部、药学会和预防医学会等相关专家共同参与。”

　　无独有偶，在2006～2007年间，由美国波士顿地区的塔夫茨大学附属的美国慎用抗菌药联合会（APUA）也主持了一项“抗菌药耐药性在美国的经济负担”的研究，现就职于复旦大学经济学院的蔡江南教授作为咨询专家参加了此次研究。他说，抗菌药耐药性正日益成为一种对人类健康和公共卫生的威胁，还带来了巨大的经济成本，包括医疗成本和社会成本。为此，美国的医务人员和科研人员正呼吁政府对抗菌药耐药性引起重视，要求政府投入更多的资金进行研究。

　　然而，对于抗菌药耐药性究竟带来了多大的经济成本，并没有一个明确的答案。政府希望研究人员对于抗菌药耐药性的经济成本作出合理的估算，只有这样政府才能够根据问题的严重性，给予相应的重视。因此，美国慎用抗菌药联合会（APUA）从美国一家法国生物制药公司（bioMérieux, Inc.）获得了资助，用于这个课题的研究。

　　通过文献综述，该研究估算出抗菌药耐药性每年给美国带来的经济负担为300亿～350亿美元。此外，他们根据麻省2000～2006年医院住院病人的数据，发现抗菌药耐药性的住院病例增长了1.8倍，病人的年龄趋向年轻化。根据测算，抗菌药耐药性造成的麻省住院费用在2006年达到一亿多美元（麻省总人口约6百万），而且住院费用仅是抗菌药耐药性经济负担的一个部分。

　　“这是一个非常耗时间的研究。”据蔡江南介绍，通过芝加哥一所医院和会计部门，对抗菌药耐药性的住院病例进行详细的成本核算和通过网上对抗菌药耐药性的病人进行个案调查，获得医疗费用的数据的完整结果还没有出来，但是总的结论是，抗菌药耐药性的严重性在增加，造成的经济负担不仅巨大，并且也在增长。

　　群龙无首 欲胜也难

　　抗生素对抗战中，前有伏兵、后有追兵不说，肉搏战的时候，才发现手里还没武器。“做一件有价值的事情为何如此艰难？”对抗生素滥用无比忧虑、也想奉献一己之力的专家们几乎发出同样的感慨，一个心照不宣的事实是：这是一场缺少统帅的战争。

　　2002年前后，WHO在国际范围内的调查就显示出，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%～90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%，就连门诊感冒患者都有75%应用抗生素，从而得出中国是世界上滥用抗生素严重的国家之一的结论。

　　然而，时至今日，中国人却几乎生活在一个无处不有抗生素、无处不有耐药菌的环境中，情况不仅没有改观，而且还在恶化。“洁身自好也不能保证自己不成为抗生素滥用的受害者。动物滥用抗生素加重细菌耐药的发生与传播正在成为抗生素滥用的又一个严重威胁，单有卫生部门的控制举措已经远远不够。在目前的情况下，只有通过国家层面，发动涉及抗生素的各个部门一起行动，才有可能出现转机。”肖永红对更高层面的统一组织寄予了期望。

　　从抗生素的审批到使用，涉及的是当前的大卫生部和农业部两大部门。而在与抗生素抗战的这片战场上，医疗界斗士们还希望能看到更高一级的统帅能站出来指挥这场战斗，把卫生部和农业部组成统一战线，有权威、有步骤、有实力地转败为胜。

　　面对抗生素耐药性这一全球性难题，越来越多的国家直接采取立法手段禁用抗生素。欧盟委员会自1997年7月1日起禁止了杆菌肽锌、螺旋霉素、弗吉尼亚霉素和泰乐菌素磷等4种抗生素在欧盟范围内应用于家畜、家禽饲养。在英国，医生将不得给患有轻微的耳道感染、咽喉痛、扁桃体发炎、感冒、咳嗽等的病人开具抗生素类药品处方，取而代之的是建议患者回家休息或服用止痛片。

　　与细菌打了几十年的交道的肖永红，对国内外的细菌分布及耐药情况如数家珍。他很羡慕北欧国家的细菌耐药率居然只有5%～10%，对那些国家的细菌耐药控制办法更是言必提及：“举一个典型的例子，凡是从国外回去的北欧患者都要经过两个星期的隔离，等到确定体内没有耐药菌后才能自由。”

　　除了国家立法层面上的重视，对药品审批、医疗临床和农业养殖也要建立真正的长效机制上以扭转利益驱动的局面。“医院的补偿机制不到位，恐怕医院对药品的依赖不容易改变。”一位医院院长坦诚地说，“医院的门诊输液大厅都越来越宽敞，还装上了电视，摆上躺椅，放上饮水机，就能说明一切。”

　　医院对药品收入重视非常，但对药敏检测却重视不够。据上海交通大学第一附属医院药剂科主任刘皋林介绍，即使在上海这种经济水平比较发达的城市，其医院在药敏检测方面都是大大低于国际水平的，造成这种现状的最大原因是没有足够的资金用于检测设施的配置，使得医院检验科室的软硬件设施跟不上药敏检测所需的条件。

　　“抗菌药是一种非常典型的‘公共产品’，其耐药性就像一种传染病。如果不解决，既影响自己也影响他人，甚至影响其他的地区和国家。”蔡江南说，“抗菌药的管理和妥善使用，其意义也超出了医疗卫生的范畴。因此，需要政府的参与和投入，才能提供充分的公共产品。仅仅依靠市场，是无法提供足够的经济动力的。”

　　业内普遍对中国科技协会这项首次覆盖全国范围内各个领域的抗生素使用现状的调查寄予厚望。“他们一致认为应该出一个大报告，对‘国家应该加强这方面的控制与研究力度’等进行呼吁。”王春发说。目前，该协会正在组织专家对报告中的具体数据进行最后的分析，相关结论估计于今年9月出炉。届时，此份报告将上报至国家高层领导。(《中国医院院长》杂志)