基于药物筛选的组合化学发展趋势

细履平沙

基于药物筛选的组合化学发展趋势  
技术预见通讯2007年第8期（总第151期）

主办：上海市科委发展计划处

　　　上海市科学学研究所 　　 　 　　　 　　

　　本 期 内 容 导 读 　　

　　组合合成化学是20世纪的末期为了适应大规模筛选的需要而发展起来的快速合成的模式。其特点是以平行的、自动的合成的方式通过类似的反应，由不同的原料或试剂同时得到类似的化合物。“基于药物筛选的组合化学发展趋势”文稿介绍了基于药物筛选的组合化学发展趋势的部分内容。

　　由于生物技术在制药行业乃至将来工业中的战略地位，世界各国政府和企业界都十分重视生物技术药物的研究开发及产业发展。美国、欧洲、日本、加拿大等发达的国家和地区纷纷加大投入，制定优惠政策，以期在激烈的竞争中保持优势、取得主动。“生物药物发展阶段和生物技术药物产业的新增长点”文稿介绍了生物药物发展阶段和生物技术药物产业的新增长点的部分内容。

　　基于药物筛选的组合化学发展趋势

　　市场目前流行的药物约90％为小分子化合物。据统计，全球目前正在研究的11054个药物中，属于小分子化合物的有9832个，而属于生物大分子的是1222个。这说明在将来若干年的可能出现的潜在的新药中小分子化合物仍然占据统治的地位。这样的趋势也有一定的科学背景，在20世纪80年代，分子生物学发展曾经有段时间使人们误认为通过基因技术生产的蛋白质药物可以取代传统的小分子药物而成为主流药物。但是后来蛋白质药物的易降解性、副作用，以及主要针对急性疾病等缺点，而使其失去与小分子药物竞争的优势。生物学家也认识到，蛋白质药物之所以能够治病，主要是因为其与致病的蛋白质或基因发生了相互作用。而在进行这样的相互作用时蛋白质药物分子可能是很小的一个片段与对应的致病的蛋白质或基因发生相互结合，另外的大部分片段则没有用。如果能找到一个小分子可以模拟蛋白质药物分子参与结合的小片段部分，那么，这个小分子就有可能被用来代替此蛋白质药物分子的药物。而小分子药物有可能克服蛋白质药物分子的内在的缺点。因此，在20世纪90年代的中期，很多以基因产物见长的公司开展了与化学结合、发展小分子药物的研究。

　　小分子药物先导的发现目前越来越依赖于大规模筛选。这是因为随着分子生物学的进展，人类发现了越来越多的可以进行调控病理过程的靶受体，这也就是新筛选的模型。应用机器人技术，人们可以对于特定的模型每天就达到上万个化合物进行筛选。国外大的制药公司都有数量在30万个左右的化合物库，其在通过大规模筛选以后发现先导化合物，然后通过结构的改造发展成潜在药物。

　　组合合成化学是因适应大规模筛选的需要而发展起来的快速合成的模式。组合合成化学发展之初也有着化合物的多样性差的弱点。这是因为大部分的化合物库都是通过系列类似的、简单的试剂合成出来的。尽管可以得到很多化合物，但是其近亲繁殖，内在的区别并不大。为了达到更多样性，以提高筛选成功的概率，组合化学的最近发展已经不片面追求建立具有上万分子的混合物的组合化学分子库，而将目标转向含数百个纯度高、结构清楚的化合物的分子库。由于每个库的分子结构有较大的差别，数个这样的分子库的组合就增加了分子的多样性。建立这样的分子库需要很好的设计，了解可能的活性化合物所需要的基本结构骨架。

　　在实现此目标方面，有两种趋势目前值得注意，一是基于天然产物或另外的已知有活性的人工合成分子的结构设计，并且建立组合化合物库的方式；二是应用组合化学的方法进行先导化合物的优化的方式。

　　人们开始注意发展基于天然产物的结构的组合化学有比较深远的背景。一方面原因是天然产物本身具有丰富的多样性，在其类似物中，发现活性化合物的几率较高。另一方面，尽管天然产物目前是所有已知化合物的1%，但是由天然产物及其类似物所组成的药物则占有了目前药物市场的35%的份额。这说明天然产物或其类似物被发展成药物的几率也较大。因此，国际上许多企业和学术界的研究人员目前开展了这方面的研究。在这方面，可以有两种渠道人手，一是应用现代合成反应经过多步转化得到结构与某个或者某类天然产物类似的化合物库；二是由来源较广的某个天然产物出发，用组合化学的方法使其衍生化而得到化合物库。

　　应用组合化学的方法进行先导化合物的优化，例如，美国Signal公司对于抗炎药物的研究，为了寻找能替代NF-B的抑制剂E的理想化合物，他们应用组合化学技术（下图），对于E的结构进行了优化。

　　在多样性化合物库的建立方面，组合生物催化和生物转化也是值得关注的方法和途径。主要思路就是将天然酶或通过基因改造的天然酶加合起来，使得不同的底物进行生物合成或生物转化，以得到结构不同的天然产物类似物的化合物库。这样建库的方法可以以比较便捷的方式来得到较多种类的结构多样性的化合物。

　　在与以往的那种1次合成就建立上万个化合物的分子库的规模化的组合化学进行相比，而目前所追求的多样性的组合化学，因为每次合成上百个化合物，所需要的是少得多的设备条件和研究费用。

　　组合合成化学是20世纪的末期为了适应大规模筛选的需要而发展起来的快速合成的模式。其特点是以平行的、自动的合成的方式通过类似的反应，由不同的原料或试剂同时得到类似的化合物。

　　生物药物发展阶段和生物技术药物产业的新增长点

　　广义的生物药物(biopharmceutics)或生物技术药物(biotechdrugs)是指综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法，以生物体、生物组织或其成分进行加工和制造而成的预防、诊断、治疗制品。

　　一、生物药物发展阶段

　　根据生物药物产品的纯度、制造工艺特点和临床疗效特征等，生物药物发展大致经历了3个阶段：

　　第1代生物药物是应用生物材料加工制成的含有某些天然活性物质与混合成份的粗制剂，例如，脑垂体后叶制剂、肾上腺提取物、骨制剂和胎盘制剂等。

　　第2代生物药物是有治疗作用的特定生化成分，其是根据生物化学和免疫学原理，应用近代生化分离、纯化技术在物体内提取的，例如，尿激酶、肝素钠、人丙种球蛋白和狂犬病免疫蛋白等。这类生物药物目前仍占有一定的市场份额，但是逐渐会被第3代生物药物所取代。

　　第3代生物药物，即现代生物技术药物，其是指应用重组DNA技术将生物体内生理活性物质的基因大量表达生产的新型药物（基因工程药物），以及通过蛋白质工程原理设计制造具有比天然物质更高活性的类似物或与天然品结构不同的全新治疗药物。前者，例如，应用基因工程技术生产的重组人胰岛素、重组干扰素和重组乙肝疫苗等；后者，例如，应用PEG修饰的干扰素和腺苷脱氨酶等。

　　二、生物技术药物产业的新增长点

　　生物医药行业是目前生物技术应用最活跃的领域之一，全球约有3000多个进行生物技术开发和生产的公司，在这3000多个公司中，大约有60％的公司运作在生物技术药物领域。由第1家生物技术制药公司成立（1971年，美国Cetus公司成立）到现在，生物技术制药工业已经走完近30年的路程。特别是近10年来世界生物技术制药产业获得了长足发展，生物技术药物已经在世界医药工业中占有其地位。

　　美国作为现代生物技术的发源地，其生物技术的研究开发，以及产业化居全球的领先地位。美国拥有在全球约一半的生物技术公司和一半的生物技术专利。1999年，美国的生物技术产业销售额为134亿美元，年总收入为186亿美元，就业的总人数达到15万人。

　　美国的生物技术公司具有很强的新品开发能力，以癌症治疗药物开发为例，近些年来，在开发的175种癌症和与癌症相关疾病的治疗生物技术新药中，131种是由公司独立开发的，18种是公司与美国国立癌症研究所(NCI)合作研究的，剩下的26种是由NCI开发的。

　　表国外生物技术产业情况


美国
欧洲
日本
加拿大

生物技术公司（个）
1283（1999）
700（1996）
  
330（1998）

公司从业人数（万人）
15（1999）
2.7（1996）
  
1.3（1998）

企业R&D投入（亿美元/年）
127（1998）
18（1996）
  
6（1998）

政府R&D投入（亿美元/年）
43（1994）
  
20（1998）
  

年营业额（亿美元）
268（1998）
46（1998）
  
22（1998）

基因工程药物销售额（亿美元）
75.6（1996）
  
29.6（1996）
  


　　国际上生物技术药物的开发方向很多，就在治疗疾病上来看，主要集中的领域有：癌症、艾滋病、类风湿性关节炎、镰刀形贫血、骨质疏松症、百日咳、多发性硬化症、生殖器疱疹、乙型肝炎等疾病。而最近生物技术药物还试用于普通感冒、帕金森氏症、遗传性慢性舞蹈症。

　　具体到产品，以下3方面将成为此行业的新增长点：

　　（1）单克隆抗体

　　单克隆抗体现在已经成为生物技术药物的重要分支，2001年，有10来个已经上市的单抗销售飙升至近30亿美元，年平均增长超过70%。据国外报道，有百余个单抗处于各阶段临床研究之中，分别针对过敏、哮喘、免疫系统疾病、癌症、心血管疾病、器官移植和病毒感染等。单克隆抗体目前研究主要有两大方向：全人源化抗体和负荷单克隆抗体。

　　（2）血管生成相关药物

　　细胞的生长代谢受到各种生长因子的调节。与这些因子相对应的，就会有各种抑制因子。在很多肿瘤细胞的生长中，都有表皮生长因子（Epidermalgrowthfactor，EGF）参与其中，EGF与细胞表面的EGF受体（EGFR）结合后刺激表皮细胞的生长，最终推动肿瘤细胞的扩增，而EGF和EGFR的克星是其抑制剂。最近研究发现，这些抑制剂表现在一定程度上是通过抑制血管切断肿瘤细胞营养供应来发挥作用的。因此，EGF和EGFR抑制剂成为临床肿瘤学界的热点话题。

　　（3）反义药物

　　反义药物通常指反义寡核苷酸。根据核酸杂交原理，反义药物能与特定基因杂交，在基因水平上，干扰致病蛋白的形成过程，即干扰遗传信息由核酸向蛋白质的传递。

　　反义药物的研究存在的问题，例如，最佳作用靶序列的确定、透膜性及靶向性、非反义作用和合成成本等问题。但是随着生物技术及药化技术发展，反义药物获得实质性突破，成为生物技术药物家族的又一个明星，是在这些问题的逐步解决中。

　　由于生物技术在制药行业乃至将来工业中的战略地位，世界各国的政府和企业界都十分重视生物技术药物的研究开发及产业发展。美国、欧洲、日本、加拿大等发达的国家和地区纷纷加大投入，制定优惠的政策，以期在激烈的竞争中保持优势、取得主动。

　　◇以上内容仅供参考