我国原料药企业如何通过美国FDA认证

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目前，我国只有为数不多的几家化学原料药厂家通过了FDA检查，但还没有一家无菌化学原料药生产企业通过FDA认证。是否能够通过美国FDA认证已经成为我国原料药生产企业走向世界至关重要的一步。

    一、我国原料药企业通过美国FDA认证的意义

    1、进入美国市场的"敲门砖"

    全球原料药生产大致可分为5大区域：西欧，北美，日本，中国和印度，市场规模约为130亿美元。其中北美，尤其是美国，虽然生产原料药，但对低附加值而且易造成严重环境污染的原料药生产在法律方面有着诸多的苛刻条件的限制，所以它的制药产业虽然高度发达，但主要集中于高附加值的新药药品及制剂的开发生产，原料药产量仅占总用量的20%。

    由于有2亿多极具医疗保健意识的国民和高度发达的制剂工业，美国已成为世界上最大的原料药进口国之一。而要进入美国，抢占美国市场，必须通过FDA认证。

    2、是畅销于世界市场的"通行证"

    由于美国FDA在医药行业的权威性，因而通过FDA认证，也等于拿到进入美国以至进入美国以至进入国际市场的"通行证"。

    现在即使仅仅取得了美国的DMF或EVF注册号，就能对企业产品进入欧洲，以及东南亚市场起到巨大的推动作用。外国进口商经常询价之前首先询问是不是通过了FDA认证，并要求企业提供DMF的注册号。如果已经提供了DMF，那么成交的可能性非常大，同时价格上也有很大的优势。

    1999年欧盟和美国初步达成原料药GMP互认协议（MRA）同意未来执行统一标准，因此通过FDA检查将来还会省去报送EDMF或COS的工作。

    3、有利于提高企业自身质量管理水平，提高产品质量

    要通过美国FDA认证，除了提供DMF之外，最重要的是企业质量管理，生产管理均应严格遵循Q7A文件，它是原料药的GMP指南。这样就改变了国内某些企业为了应付检查而突击搞GMP的做法。事实上，FDA认证需要经历一个较长的时期。首先要申报DMF，FDA收到DMF后审查格式合格就给一个DMF注册号，除非有商家在美国申请新药，需要用到企业的产品，此时，FDA才考虑对该产品进行现场检查，少则3年，多则7、8年。如此长的时间都需要严格按GMP组织生产。如果FDA检查通过之后，FDA会每年复查一次。同时，如果企业进入美国市场的产品质量出现问题，FDA会随时发出警告信，甚至停止进口。所有这些都要求企业生产时完全严格按GMP进行。如果通过了FDA检查，那么标志着企业的质量达到了相当高的水平，其所生产产品的质量是可靠可信的。

  4、对树立国家医药行业形象有重要意义

    原料药企业通过美国FDA认证，在保证产品质量的同时，会树立自己的品牌，同时扩大自己的国际市场。目前我国原料药通过FDA检查的只有非无菌原料药，无菌原料药没有一家通过（只有河北、上海等几家企业正在准备）。通过FDA检查，不仅对企业自身的发展是一个巨大的推动力，而且会从总体上提高我国制药企业在国际上的形象，改变我国制药企业的落后面貌。

    二、原料药通过FDA认证的可行性

    原料药GMP实施指南的重要是要求软件管理，在硬件整改的资金投入上可以减少很多，重点是提高软件管理水平，实际上，美国FDA对中国原料药生产厂家的要求虽然很严格，但并不象制剂那样有许多成文的规则必须遵守，原料药的生产情况千差万 别，GMP只是给出了一些需要达到的目标，具体情况还需要我们自己联系实际，拿出具体的措施。做为FDA的现场检查人员，他们对产品的生产，产品的性质等方面远远不如我们一直在搞这项工作的人员熟悉，可以说，经过一个企业长时间研究，讨论的问题，足可以应对FDA的现场检查人员了。

    据美国FDA公布，向FDA提出申请的外国制药公司中，原料药生产厂占近30%；在接受FDA检查的公司中，只有17%没能一次通过，另外，据统计，中国厂家一次性通过FDA认证的比例在77%左右。

    应该相信，只要严格遵守GMP，联系实际情况，做好软件，搞好现场管理，通过FDA检查是没有问题的。

    原料药通过美国FDA认证的途径

    若要通过FDA的检查，使自己的产品进入美国市场，必须经过两个大的步骤：即DMF的递交和FDA的现场检查两个阶段。在此之前，还需做一些准备阶段的工作。

    1、准备阶段

　　首先要对美国市场深入了解，分析，找准自己需要申请的品种。品种的选择非常重要，如果选对了品种（美国市场急切需要或美国客商非常感兴趣的品种）。那么FDA的检查就不会拖很长的时间，而且比较容易通过检查。如果品种选得不好，可能会拖上7、8年FDA还不会来检查，更不要说通过了。

    其次，选择一个好的美国代理商，这样与FDA的沟通会非常及时、有效，而且好的代理商会推动FDA的检查工作，使检查工作日程加快。

    2、DMF文件的编写和提交

    DMF（Drug Master File,药物主文件）分为5类类型，其中第I型已于2000年7月12日取消。一般原料药厂商需提供II型DMF，主要包括原料药、原料药中间体以及用于制剂或原材料的生产过程、操作方法等有关生产和管理的所有重要方法。

    尽管在FDA的某些指南（比如Guideline for Drug Master File）中可以找到相应的DMF中需提交的内容，这里还是建议在编写DMF时应聘请一些资深专家给予指导，以提高一次成功率。因为DMF的书写有一定模式，一旦所提交的DMF模式不符或不完善，FDA会不停地要求你补充材料，直到满意为止。

    DMF编写应是实事求是，因为FDA现场检查会以企业提交的DMF作为检查的依据。如果只是为了文件做得漂亮，而不顾实际情况，一旦FDA现场检查，企业就会遇到很多问题难以解决，最终导致现场检查不能通过。

    DMF必须用英文书写，如果呈报文件是以其它语言书写的，就必须附有正确的英文译文，连同授权信、副本一同交给美国代理商，由代理商交给FDA。

　　FDA审阅DMF之后，若认为符合模式要求，则会给该DMF一个注册号，同时将该注册号通知美国代理商。表明FDA已经收到了符合模式要求的DMF。

    3、FDA的现场检查

    FDA并不是接到DMF后就会准备对企业进行检查，只有当FDA接到新药申请（NDA）或简略新药申请（ANDA），涉及到企业的产品时，他才会指定人员仔细审查你的DMF内容，并作出检查计划。一般说来，经过仔细审查DMF后，检查人员都会发现一些问题。他们会向企业发信询问，要求企业明确回答。此时，离FDA的现场检查已经为期不远了。

    企业对FDA的问题做出明确回答以后，FDA会安排工作组排列检查日程。检查小组和他们要检查的企业是随机安排的。在确定检查日期之后，对于美国以外的生产企业，FDA会提前1个月通知企业。内容包括检查员的人数，姓名，检查的时间和检查的品种，同时希望企业在他们检查时进行正常的生产作业，并保证关键人员在场（企业可以推迟检查日期，但不要拖太长时间，否则FDA会以为你根本没有准备），不能处在大修期间。

    接到通知后，企业应全力以赴搞好现场管理工作，并且对自己的软件进行最后的查漏补缺。同时，可以联系国外代理商，聘请国外的一些顾问公司进行预检查。FDA是根据GMP并结合企业提交的DMF进行现场检查的，因此企业在此期间应严格遵守DMF和SOP。

    FDA现场检查一般是非无菌原料药两个人检查3~4天，无菌原料药2~3个人检查5~7天。现场检查有两种形式，一是从头开始，按操作顺序的先后进行检查，这种按产品生产流程的检查一般适用于一种产品。另一种产品是按系统检查，适用于多个品种的检查。现场检查时FDA会提出大量问题，并查看企业的文件和记录，对此，企业应一一明确回答，回答的问题要和实际情况相一致，且要于SOP相符合，不要欺瞒FDA检查官。应该明确，FDA是来评估企业是怎样做的，他不是顾问，也不教你怎样做，所以，尽量将问题解释清楚，而不是问FDA的检查人员应该怎样做。

    最后，FDA会有半天时间进行总结，若有疑问或认为有些地方不符合GMP和DMF，他们会在483表上列出。通常483表上的问题要我们在3周内列出详细的解释或整改计划并交FDA。

    当FDA对企业的483表回信进行审查，感到满意时，FDA会通知代理商，同意其使用我们的产品。同时FDA会通知美国的贸易部门，准许进口我们的原料药（FDA不会给企业发GMP证书）。

    经过以上几个步骤，企业的原料药已经成功进入美国市场，但需要指出的是，并不是通过检查之后就万事大吉了，企业从此更应严格按照GMP和DMF的要求运作：重大变更应通知FDA，DMF及时更新，同时FDA会至少每两年对企业复查一次。

    FDA的要求并不是高不可攀。只要企业严格遵守GMP，同时做好现场的检查准备，完全可以成功通过FDA认证，从而提高我国原料药生产企业的管理水平和市场竞争力，树立我国制药企业的新形象。