大量药品专利相继到期 非专利药生产迎来机遇

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日前，诺华集团子公司、世界第二大非专利药公司山德士（Sandoz）的全球首席执行官乔杰夫先生在接受记者采访时指出，目前，非专利药生产企业正面临着最佳的发展机遇。做出这一判断的原因有二：一是世界范围内大量的专利药到期给非专利药提供了绝佳的发展契机。据统计，仅2007年全球就有35种重量级药品专利到期，吐出价值高达800亿美元的药品市场。目前，全球非专利药市场正以每年10%~15%的速度增长，远高于全球制药业整体发展速度。二是医药保健环境正在发展变化，人口老龄化、慢性病比率增大、人们健康保健意识增强等因素导致医疗保健需求迅速扩大，而恰在此时，全球金融危机爆发，各国政府都感受到医药保健支出带来的巨大压力，他们不约而同地将更多关注的目光投向了价格合理、质量可靠的非专利药。

　　拜耳医药保健北京工厂厂长康本德博士告诉记者，拜耳耗资2.2亿元人民币的北京工厂扩建工程刚刚完成。新北京工厂的整体面积比扩建前增加了一倍，产量则为扩建前的四倍。根据计划，扩建后的工厂将满足到2010年时的产能要求，届时，北京工厂将成为拜耳全球生产基地中最大的医药包装工厂。

　　不仅是跨国企业更加重视在中国的生产，对于以生产仿制药见长的中国本土制药企业来说，目前也正面临着一个将自己产品拓展到全球市场的重大机遇，但确保药品质量，跨越欧美GMP认证门槛，成为中国企业能否把握住这次机遇的关键。

　　知己知彼：我们差在认知

　　想要跨越欧美GMP认证门槛，首先要对欧美的GMP有充分的了解。

　　据东北某药厂厂长白育林介绍，比较中国GMP与美国cGMP的相关规定后人们不难发现，在药品生产过程中的三要素——硬件系统、软件系统和人员上，美国cGMP要比中国GMP简单，章节少；而对这三个要素的内在要求上的差别则较大。我国GMP对硬件要求多，美国cGMP对软件和人员的要求多。这是因为，在FDA（美国食品药品管理局）看来，从根本上来说，药品的生产质量取决于操作者的操作，因此人员在cGMP管理中的角色比厂房设备更为重要。通读中国和美国的GMP具体内容后可以发现一个很有趣的现象：中国GMP对人员的任职资格（学历水平）做出了详细的规定，但对任职人员的职责却很少约束；美国的GMP对人员的资格（受培训水平）规定简洁明了，对人员的职责规定严格细致，这样的责任制度很大程度上保证了药品的生产质量。从中、美GMP比较可以发现的另一个不同点是，样品的收集和检验，特别是检验，中国GMP只规定必要检验的程序，而美国GMP则对所有的检验步骤和方法都规定得非常详尽，最大程度上避免了药品在各个阶段，特别是在原料药阶段的混淆和污染，从源头上为提高药品的质量提供了保障。

　　业内资深人士邓先生告诉记者，相比美国、日本的GMP，欧盟的GMP更是有两条独特的规定：其一是企业要设置受权放行人员，这些人员经政府资格认定，并负有法律责任，其职责是对产品质量进行把关——不但要检查产品是否经检验合格，还要监督生产过程是否符合GMP条件，如果放行人员没有履行职责，放行了违规产品，政府可能对放行人员依法进行处罚；其二是，企业在取得生产许可证后才能生产，在生产中不但要符合GMP的要求，还须遵守生产许可的相关规定。事实上，在我国生产许可证制度早已有之，而药品生产质量受权人制度则正在大力推行。

　　那么，中国本土企业如何申请国外GMP认证呢？

　　据专门提供GMP咨询服务的Gemro Services Ltd公司的张小姐介绍，以申请欧洲GMP认证为例，首先中国生产企业需要有一个欧洲的合作伙伴，即代理人，能够向欧洲相关部门递交（药品）上市许可(Marketing Authorization)的申请。代理人既可以是单纯的贸易商，也可以是药品生产企业。上市许可的申请是一个正式的程序，审批机构将对企业进行现场审查。根据产品的类别、危急程度和重要性，现场审查可以在规定时限内进行，也可能推后较长时间才进行。此外，所申请的产品种类，以及在哪一个欧盟成员国递交申请，将影响现场检查后是否会颁发正式的GMP证书，或者仅仅是出具列明检查发现和缺陷的报告，所以，并不是每一家接受现场审查的中国药品生产企业都有机会获得GMP证书。对于中国本土企业而言，进军欧洲市场，最大的问题仍是对于GMP的理解与欧洲不同。中国GMP特别注重最后的工艺步骤以及洁净区技术；而西方GMP关注更多的则是对于整个生产工艺的全面理解、风险评估和管理、CAPA（整改措施及预防措施）、变更控制系统和工艺验证。中国企业在各个技术细节，以及对所有工艺细节的理解上，通常都与欧盟的要求有差距。

　　中国企业由于与欧美在GMP的认识上存在比较大的差异，因此在申请国外GMP认证时，找专业的咨询公司寻求帮助是不错的选择。这些公司能找出中国企业存在的基本问题，并能充分地理解因这些基本问题而产生的与西方GMP要求的差距，最终帮助其通过改进而符合欧美GMP标准。

　　在了解了国外对于GMP认证的要求后，企业还须更严格地约束自己的质量控制流程。乔杰夫介绍说，作为产品遍及全球的世界第二大非专利药生产企业，山德士的经验是，“药品质量和安全任何时候都是最硬的指标”。无论山德士进入哪个市场，都永远执行诺华的标准。该标准结合了欧盟、FDA、ICH(国际协调会议)和世界卫生组织的各家之长，是硬要对自己“狠”一点的高标准，拿乔杰夫的话说，“质量零妥协”。据其介绍，在山德士，作为一个独立的业务部门，质量保证部直接向CEO汇报工作，以确保信息的准确和可靠。一直以来，基于严格的质量管理，山德士的至高质量标准享有国际声誉。

　　风险管理：实为“槛”中核心

　　中国企业如果想获得国际GMP认证，还有一个很重要的环节，就是须进行风险管理。

　　Gemro公司的Masoumi seyed告诉记者，现今的FDA相关规定和欧洲药政管理法规都强调建立质量风险管理系统。实施并利用质量风险管理系统的必要性已在药品的安全生产和全球贸易中，特别是在那些希望将产品出口到美国和欧洲国家的企业中，得到了广泛的认可。如今中国药品生产企业已成为西方国家的最重要的伙伴之一，因此应该考虑把质量风险管理工具作为制剂产品和原料药出口到美国和欧洲的一项基本要求。

　　药品行业的质量风险管理是对药品质量相关的风险进行评估、控制、交流和回顾的一个系统化的过程，贯穿药品的整个生命周期。在GMP规范领域建立这一系统的目的，是避免任何可影响产品质量的物理的、化学的、微生物的污染，同时也防止工艺参数与既定的标准发生偏差。工艺参数的偏差会影响工艺的可重复性，因此也会影响最终产品的质量。产品由可靠的、可再现的工艺生产，符合既定的产品质量标准和属性，这些均为药品获得审批的前提条件。

　　具体来说，药品质量风险评估有许多方法，诸如失效模式及影响分析、失效模式影响及危害性分析、故障树分析、危害分析及关键控制点、危害与可操作性分析等等。这些方法有不同的应用领域，因此企业只有在明确风险评估目的后，才能选用这些方法。例如危害分析及关键控制点方法主要是为食品行业而制定的；而对于药品GMP工艺而言，失效模式及影响分析是其最常用的方法。

　　那么，在药品生产整个过程中，应该对风险进行一次性评估，还是拆分成不同部分进行评估呢？Masoumi seyed认为，考虑到现今药品生产工艺的复杂性，应将风险评估拆分为几个部分进行。例如，初期工艺研发（R&D）阶段的风险评估、生产工艺的风险评估、生产厂房(即工程技术)的风险评估、清洁方法的风险评估、IT系统的风险评估等等。将风险评估分为几个不同的“包裹”的好处在于，每个风险评估能够在确定的时间内，由独立的人员完成（如进行生产工艺风险评估与进行IT系统风险评估所需专家不一样）。此外，企业还可以进行不同层次（深度和范围）的风险评估。因此，通常情况下，应该先做一个简单的影响分析，用简单的方式来鉴别生产厂房中的对产品质量有直接的、间接的影响，或者没有任何影响的部分。根据这一简单的预选择结果，企业只需集中精力对产品质量有直接影响和间接影响的系统进行改进，其风险评估工作量因此可相应减少。

　　据石药集团质量控制部杨宪丽介绍，前不久，由甫瀚公司委托独立第三方进行的一项名为“中国大陆风险气压计”的调查结果显示，中国企业风险管理现状不容乐观：风险承受能力与风险管理能力都处于较低水平。在这项调查中，只有9%的内地上市公司高管表示，其公司在识别和管理所有潜在重大风险方面进行得“非常有效”。这一比例远远低于美国(53%)、英国(37%)以及中国香港(22%)等大多数国家和地区的水平，这清楚地表明中国内地企业在风险管理方面与世界的差距。

　　正确选择到一个有效的质量风险管理方法能确保企业为患者提供高质量的药品。而企业成功地实施质量风险管理系统、进行工艺风险评估则可避免大量不必要的验证工作，节省资源，降低运行成本。事实上，进行风险管理是为了符合法规的要求，为审查做好准备。审查官员关注的是被审查公司采取某些技术措施的原因。所以基于可靠的具有科学性的风险评估能帮助企业通过（管理机构）审查。FDA这样说明其对质量风险评估的认可：“FDA的方案（21世纪）就是将关注的重点从复杂的厂房确认和程序验证的一贯程序跳出，转向作用关键且易于检查的风险评估。”

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2011年立普妥专利将到期 辉瑞不得不进军生物药

十年间三次惊世并购，无不精打细算，并购惠氏尽管备受争议但却是其精心策划所为，而这似乎也是辉瑞的无奈之举。

作为全球领先的化学制药企业，辉瑞在研发创新路上可谓坎坷不断——耗资高达15亿~20亿美元的吸入式胰岛素Exubera因与销售预期差距甚大而退出市场；降脂新药Torcetrapib因患者死亡而被迫终止研发；南新和梯瓦不断对其全球第一的立普妥发起专利攻击，而2011年立普妥专利到期，将严重影响辉瑞的销售业绩。

辉瑞该如何摆脱困境？

之前就传闻辉瑞正在积极寻找合适的生物药企进行并购，以完成化学药向生物药延伸，扩大产品系列及销售范围，即便是再一次花上巨额的并购金额。于是，就产生了今年年初备受争议的辉瑞惠氏超级并购。

进军生物药：不得不为

仿制厂商们对巨头们的每一个“重磅炸弹”都虎视眈眈，一边详尽分析专利漏洞、改造工艺路线，一边研究仿制申请及策略。梯瓦、南新等公司作为专业生产通用名药物的厂商，在仿制水平不断提高的同时，运用低价策略在市场上迅速攻城略地的速度和声势也日益强大。

纵观当今国际重磅创新药的市场征途不难发现，创新药物的上市要想脱颖而出，首先要经历数十年苦心的团队研究和巨额经费投入，而后要经受越来越挑剔的FDA专家的不停发问，再要经历长期循证医学试验的积累和耐心的患者使用教育，还要面对稍有不慎就出现的高危病例“黑框警告”。此后，逐渐增长的“重磅炸弹”就会被仿制厂商紧紧盯上，应付专利无效申请等繁琐事件，一旦被发现漏洞，就会出现一堆专利反诉和仿制药申请。

创新化学药厂这边压力不断，生物药厂那边却风景独好。

以基因泰克和安进为代表的生物药企自上世纪90年代中期开始，刮起重组药物和抗体药物爆棚式增长的连台好戏。高效用、高门槛、高利润、一药多用的市场潜力，注定了生物药企更强的独占性优势和持续的高增长利润。

而一个创新产品的产品力，不仅包括其在相应治疗领域独占性的盈利能力，还包括了其独占性的持久能力。

与化学药相较，生物药有3个最重要的独占性优势。首先，欧洲生物仿制药数量仍然很少，而FDA至今仍然没有批准生物仿制药的法案。其次，生物药无论研发和制造，门槛都远高于化学药，单就专利门槛来看，立普妥的国际专利有10个，惠氏的依那西普却有上百个专利保护。再次，因为靶标分布的因素，一个单抗药物的生命力很大程度上取决于更多适应症的批准，基因泰克的阿瓦斯丁目前已有多个高发病率的肿瘤适应症获得批准。

尽管化学药物的研发成本和生产成本远低于生物药品，但伴随着赫赛汀、依那西普、阿瓦斯丁等抗体药物高额的销售增长，一个逐渐明朗的创新药开发趋势不断向业界昭示：靶向治疗引导的个体化治疗时代已经到来，要么向生物药方向变革，要么就被淘汰。

在这种考虑下，强势的化学药企向生物药企动作不断——罗氏在全球抗体药物还只是概念的时候就已经拿下基因泰克，7年后才上市美罗华，开始收获果实，可见其远见卓识；礼来和施贵宝对英克隆不断抬价，其中3个进入III期临床试验的肿瘤生物药物是双方的关注焦点，最终礼来以62亿美元收入囊中；以仿制起家，再经仿创完成升级的日本第一大制药公司武田于2008年2月收购了美国安进的日本子公司，获得了安进13种药品在日本和亚洲的营销权。而后武田又吃下千禧制药，获得一系列处在研发阶段的潜力生物药物，其中包括备受关注的抗肿瘤药物Velcade；而伴随着默克收购排名第四的雪兰诺，诺华收购排名第六的chiron公司，阿斯利康收购排名九的MedImmune公司，2001年排名前十的老牌生物企业已经被制药巨头尽数目前已划入旗下。

已坐上世界头把交椅的辉瑞自然不甘落后，早已放风要进行大收购，继前期传闻收购安进和拜耳的消息未获证实后，2008年初即开始与惠氏谈判，最终以高价将此笔交易敲定，静候奥巴马新政府的审查和后续交割。

强强联合：整合不难？

任何一项并购的最终目的都是获得产品组合的加强或者市场能力的扩大。

首先是研发线和产品线的扩充与丰富。辉瑞在心血管、抗炎镇痛等领域拥有主动地位，而惠氏在精神药品、感染药品、疫苗和单抗领域拥有领先优势。除精神药物和抗生素领域稍有竞争外，辉瑞对惠氏的并购将为辉瑞带来至少3个新的产品线，巩固了2~3个已有的产品线。研发线上，惠氏在精神类药物、阿尔茨海默氏症、单抗药物上都培育了有潜力的重磅药，这是吸引辉瑞的另一个重要原因。其中包括2007年5月上市的Torisel，以及受业界关注的阿尔茨海默氏症单抗药物Bapineuzumab。

值得一提的是阿尔茨海默氏病领域，目前此领域尚未有根治性药物。20世纪末至本世纪初，单抗和TKI两大类靶向药物的成功开发，为风湿免疫性疾病、肿瘤疾病以及老年黄斑病变性疾病等疑难领域带来了希望，特别是在肿瘤疾病领域，可减少化疗周期，提高病人生存期。阿尔茨海默氏病是否将是下一个靶向药物具有突破性进展的领域？

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波士顿Cowen&Co的分析师IanSanderson认为，这个市场在2012年将伴随一批根治性药物的上市而至少达到200亿美元。而惠氏拥有处于不同临床阶段的十多种阿尔茨海默氏症治疗的新化合物，是全球在此领域储备药物最多的厂商。

生物研发方面，真核动物细胞表达及放大系统是单抗药物产业化的重大难题，也是单抗药物厂商为后来者设置的天然门槛。已经具备成熟生产能力的惠氏爱尔兰工厂，当然也是辉瑞重要的投资目标之一。惠氏早期在爱尔兰都柏林南部投资20亿美元建立的生物制造工厂，其重要产品依那西普和沛儿等均在此处生产销往全球。

其次是销售布局上的整合强大。辉瑞与惠氏合并将缔造出年收入达750亿美元的制药业巨头，合并后的公司将是美国生物药品销售额最大的公司，占据约12%的市场份额；在欧洲、亚洲与拉丁美洲，将分别拥有大约10%、7%和6%的市场份额。

表面看来，双方实现多点位的强强联合似乎并不是什么难题。但是，业界对于两个公司合并后能否产生协同作用普遍持怀疑态度。

高额并购：陷阱还是馅饼？

2000年之后的十年之内，辉瑞就实施了3次共计2167亿美元的惊世并购。

2000年，沃纳·兰伯特手中握有重磅的立普妥吸引了辉瑞。在立普妥1997年在美国上市后的十多年，从1999年发起并购时的37.95亿美元，到并购完成后第一年的64.49亿美元，再到2008年的179亿美元销售额，立普妥在血脂异常用药领域占据了绝对的份额优势，这一回辉瑞的眼光很准。

2002年，西乐葆居全球畅销榜第七名，这是当年辉瑞关注法玛西亚最重要的原因。但“万络”事件表明，新药研发到上市再到上市后，风险无处不在。

如今，风湿免疫领域的生物制剂是被辉瑞相中的下一棵摇钱树。惠氏2008年销售额为25.9亿美元的“重磅炸弹”依那西普，是全球销售最好的生物制剂之一，甚至优于罗氏抗肿瘤单抗美罗华。目前此类药物售价昂贵，又是长年注射使用药物，全球三个同类产品在2008年共计销售额超过140亿美元，其中依那西普销售额最高。这被辉瑞看作是最具潜力弥补立普妥将来下滑的重大机遇之一。

巨额收购惠氏是否物有所值？惠氏目前拥有拳头产品依那西普，新上市的新型抗抑郁药物Pristiq，以及肾细胞癌重磅药物Torisel（坦西莫司），这些都是具强势增长潜力的产品。不过，惠氏2008年年报显示，泮托拉唑钠专利到期遭仿制冲击下降79％销量，而其他产品的增长仍无法对冲这个损失，导致其2008年利润略有下降。

辉瑞10年上演三台并购大戏——第一次是沃纳-兰伯特的并购，辉瑞拿到了立普妥，壮大自己的心血管产品线，完成了由世界第一品种贡献的世界第一名；第二次并购法玛西亚备受争议；这一次，源于向生物药进军的战略，试图向生物化学药公司转型，辉瑞将如何完成投资回报的最终验证？业内拭目以待。

中国：金融危机好去处？

与其他重要外资企业态度一样，辉瑞目前将中国区域的销售作为其全球市场的重点培育对象。

一方面，近两年辉瑞在中国不断上市新品，包括小分子肿瘤靶向药物索坦、抗生素斯沃、戒烟药畅沛、降压降脂药Caduet以及备受争议的特耐。另一方面，因1993年之后才实施专利法案，辉瑞目前热销的几个重磅药因未受保护限制，在中国基本均被仿制，包括立普妥，上世纪末也在中国被仿制。辉瑞正在处理万艾可之后的第二桩专利官司，目前已经进展到法院初审阶段，千金、恒瑞等跟仿劲头十足，官司结果将决定立普妥后续的市场竞争环境。

而惠氏中国与其全球销售比较更显差异，惠氏奶粉在中国的知名度要高于药品。从各品种的销售现状来看，其全球销售第一的文拉法辛，和其他的抗抑郁药物在中国的处境一样，不但有仿制跟随，而且总体销售不大，与其全球37.94亿美元的销售额并不相称。依那西普临床试验多年仍未上市，有消息称是因试验出现了严重病例。目前强生的类克与上海的益赛普已经陆续上市并占领中高端市场，依那西普的中国机遇变得相对困难。改进型质子泵药物“泮托拉唑钠”同样是仿制者众，而上面还有阿斯利康专利新药耐信压阵。当然，这些并不代表惠氏在中国动作缓慢。在儿童市场的感冒咳嗽用药，惠氏树立了较强势的儿科品牌，其全球热销的肺炎球菌疫苗沛儿也于2008年在中国上市，将给一直未能在中国高端处方药市场有突破的惠氏带来新的机遇。

中国市场，同巴西、俄罗斯、印度市场一样，都是海外制药巨头重要的增长领地。目前中国医药补贴政策渐多，中国医药市场不断扩容，拜耳、阿斯利康、强生等医药厂商向各个领域不断延伸，已经先行一步。辉瑞对惠氏的并购目前只是完成了第一个“购”的过程，至于“并”则尚需时日。