我国GLP实施的国际化之路

郁郁栗林

来源：中国医药报
GLP（Good Laboratory Practice ），中文直译为优良实验室规范，即药品非临床研究质量管理规范。GLP是就实验室实验研究从计划、实验、监督、记录到实验报告等一系列管理而制定的法规性文件，涉及实验室工作的所有方面。制定GLP的主要目的是严格控制化学品安全性评价试验的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，降低试验误差，确保实验结果的真实性。

今年7月，来自美国FDA的GLP检查员对我国的中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心（以下简称国家药物安全评价监测中心）、北京昭衍新药研究中心有限公司、北京维通博际医药研发有限公司的GLP实验室进行检查，均给予了较好的评价。3家实验室真实、客观地展示了从设施建设到人员技能等各方面的水平，不仅给FDA检查员留下了深刻印象，也在业内、国际上产生了积极影响。      

这是我国GLP实验机构首次正式接受美国FDA的GLP检查，也表现了国际上研发机构、有关监管部门对我国GLP实验室的关注。

3家实验室通过美GLP检查

谈到美国FDA的GLP检查的意义，首先需了解GLP的发展史。

美国于1979年6月开始实施GLP，是世界上最早实施GLP的国家。美国实施GLP后大大提高了非临床安全性评价研究的质量，也对世界各国的药政管理产生了深远影响。英国、日本、法国等国家在20世纪80年代相继制定和发布了本国的GLP法规，至今已有70多个国家和地区相继制定并推行了GLP规范。

与其他各国、各组织颁布的GLP相比，美国GLP已实施30年，实施质量要求较高、实施经验较为成熟、GLP检查也最为严格，得到了国际上的广泛认可。可以说，很多国家的药物安全性评价研究机构都把通过FDA的GLP检查作为检验本机构GLP水平的重要标志。

“GLP既是国际上新药安全性研究实验室共同遵守的法规，也是新药进入国际市场和新药登记注册所必须遵循的准则。”国家药物安全评价监测中心主任李波说，其中，美国FDA的GLP检查，是一种动态的检查。实验室本身没有GLP资质认证，但实验室所做的药物研究项目提交时，必须随时准备接受FDA的GLP检查，如查出问题则会列入不良记录。

李波介绍，美国FDA的GLP检查员是专职的，专业素养很高，有着丰富的检查经验，对实验室的设施和流程等非常熟悉。

龚兆龙博士，是美国FDA药物审查中心的前毒理药理审查官，1998年受聘于美国FDA，有10年FDA的新药审评经验，现任北京昭衍新药研究中心有限公司首席技术官。当谈到FDA检查给自己留下的整体印象时，龚兆龙说，检查员的工作态度严谨认真，职业化特征明显。此外，检查范围广，覆盖了GLP实验室全部的执行过程。据他介绍，FDA的检查是从一点逐步深入，从而带出整个试验背景、仪器装备以及动物饲料等等一系列完整的细节。“用皮尺量每只动物的心电图，看数据是否一致；检查每个动物每次吃什么东西，吃多少。美国FDA的检查员在动物房看一个操作过程往往就要看一个多小时，看完后还会马上要求把给药记录给他，以检查操作者所说的和所做的是否一致。”龚兆龙说。   

昭衍新药研究中心董事长冯宇霞也深有感触地表示，FDA的检查的确非常细致，此次的GLP检查可以说“检查了个底朝天”，甚至“连纸篓里的纸张也拣出来看。”

总体来看，此次3家实验室顺利通过了美国FDA的GLP检查。

此外，国家药物安全评价监测中心、北京昭衍新药研究中心有限公司都于2008年通过了AAALAC（国际实验动物评估和认可管理委员会）认证。AAALAC是世界公认的国际认证机构之一，是一个私营的非政府组织，它通过自愿评估和认证计划促进在科学领域人道对待动物。AAALAC认证不仅对实验动物福利与伦理要求颇高，在实验动物管理及动物实验等方面也要求达到国际先进水平。可以说，通过AAALAC认证是我国新药安全评价和科学研究迈向国际的一个重要环节，也是我国生命科学事业与动物伦理学研究水平接近世界水平的重要标志。截至2009年7月22日，我国通过AAALAC认证的有20家单位，其中与GLP有关的实验室9家。

今年8月初，在昭衍新药研究中心的监视器里，记者看到，每个笼子里只有3只猴子，它们有的在荡秋千，有的在瞭望台上看其他笼子里的猴子，有的在玩玩具。据了解，昭衍的猴饲养笼参照美国和欧盟的规定，它们的生活空间超过了欧盟的标准，更为舒适自由。

据冯宇霞介绍，2008年，当AAALAC检查专员在看到昭衍新药研究中心实验室里的猴子，曾说过猴子们“VERY  HAPPY”。试验动物的健康是准确的实验数据出炉的必要保证。在国内GLP实验室中，昭衍新药研究中心是年实验用猴最多的企业，在该公司楼间的草坪上，有一块慰灵碑，上面刻着：纪念为人类健康付出生命的动物。

郁郁栗林

我国GLP实施进程加快

“药物安全性评价从本质上说是临床前药学研究和临床研究之间的桥梁，也是药物进入人体临床前的最后一道屏障。我国GLP起步虽晚，但近年来发展很快。”李波说。

回首国家药物安全评价监测中心以及我国GLP建设所走过的道路，李波认为，我国新药研发正从“仿制”转向“创制”，医药行业正在整体升级，一些企业正在走向国际市场，这种“大背景”必然带动GLP的发展。此外，政府部门的重视、法规的建设、国际间的合作与交流等也是对GLP建设的有力推动。

其中在国际合作方面，李波还特别提到了JICA项目，即中日两国政府通过科技合作协订建立符合国际GLP标准的“国家药物安全评价监测中心”项目。“JICA项目使得我们了解到很多先进的技术、科学的管理方法。项目合作期间，日本方面提供了仪器设备，并前后派遣了上百名日本专家到中心工作，我们也有20余名工作人员到日本实验室进修。”李波介绍说。

此外，国家药物安全评价监测中心也得到了国家“九五”攻关项目、863项目和重大新药创制项目的的大力支持。该中心还多次举办全国性的GLP学术研讨会、技术培训班，培训全国GLP技术人员2600多人次，推动了GLP在我国的全面实施。

10年来，国家药物安全评价监测中心引进了国际GLP标准，整合毒理、药理、病理、分析等多学科技术力量，率先在国内创建了符合国际GLP标准的安全评价技术体系。目前，该中心建立的实验动物北京数据库是国内品系和数量最多的背景数据库。截至目前，中心已开展了120种药物的安全性评价研究，其中创新药物51种，为国家新药的研发起到了强有力的支撑作用。

李波还说：“近年来，在甲氨蝶呤、鱼腥草、欣弗等重大药物不良事件的处置中，国家药物安全评价监测中心发挥技术优势，及时、准确确定药害原因，为不良事件的科学定性及行政执法提供了重要依据。”

据悉，2009年1月9日，中共中央、国务院在人民大会堂隆重举行2008年度国家科学技术奖励大会，中国药品生物制品检定所完成的“符合国际GLP标准的药物非临床安全评价平台关键技术的建立与应用”项目获2008年度国家科学技术进步二等奖。

大会对该项目的评价是：已按照OECD（经济合作与发展组织）、美国FDA标准完成了64项国外委托及国内一类药物的安全性研究，改变了我国没有符合国际GLP标准的药物安全评价技术体系的状况，使我国在该领域的研究水平已基本与国际相一致。

中国药品生物制品检定所副所长王军志在今年4月召开的药物安全评价管理体系业务工作会议上表示，国家药物安全评价监测中心应该瞄准国际先进水平，全面推进药物安全评价能力建设。达到国际水平有4个标志：保持各学科的领先地位、参与国际相关标准的制定、参与创新药物的研发、参与重大临床不良事件的解决。　

而作为私有制企业的昭衍新药研究中心，其发展道路又有所不同。

自1995年成立以来，昭衍完成了大量的新药评价专题，特别是在新药非临床安全性评价领域积累了经验，并组建了一支遵从规范、富有经验的技术团队。2005年起，昭衍逐步开始国际化步伐，有意识地招聘国际化人才。

2008年3月，昭衍在美国马里兰州成立了分公司，聘用了熟悉FDA法规和美国GLP规范的技术专家，作为昭衍（北京）的技术支持，保证其评价符合国际规范的要求。  

今年，江苏恒瑞医药委托昭衍对其新药进行了一系列安全性评价试验。8月20日，恒瑞医药发表公告称，美国FDA接受安评试验数据支持临床试验，恒瑞医药申报的新药已经获准在美国进入一期临床。

冯宇霞认为，这也表明我国的新药研发正开始走向世界，而昭衍作为服务新药研发的平台，有能力为新药研发企业提供符合国际规范的临床前安全性评价服务。

郁郁栗林

推进化学品评价数据实现国际互认

据国家食品药品监管局药品注册司有关人士介绍，目前，我国GLP实验室中事业单位23家，私有制股份公司10家，中外合资或国外独资企业4家。实验室管理者的性质多为非盈利组织成分或背景，对运行和管理会产生一定影响。此次接受美FDA检查的3家实验室水平均较好。但总体来看，我们和一些发达国家在经济政策和实力、人员能力等方面都还存在差距，特别是在GLP标准操作、人员结构、人才培训等方面都有待进一步提高。

另据业内人士分析认为，我国现有GLP实验室发展水平不均衡。约1/3达到或接近国际平均水平，约1/3为国内中等水平，约1/3可能会被淘汰。

随着GLP规范被广泛采用，它所涉及的范围已扩大到整个药学、药效学研究领域。可以说，全球所有的非临床实验研究或正逐步向GLP规范靠拢。

李波说：“在国际上，有的国家和组织已在统一执行相同的GLP，如OECD制定的GLP；也有的国家同时存在几个GLP，如FDA和EPA（美国环境保护局）分别就各自的监管领域公布了各自的GLP。”2003年以来，我国药品监管部门做了大量的工作推进药物GLP的实施，李波认为，对于国家层面的GLP推广实施范围来讲，不仅包括有关人体安全的药械、化妆品、食品，有关动物安全的兽药，还包括有关环境安全的农药和化学物质。

当更多的实验室本身努力取得如AAALAC认证、美FDA的GLP检查认可时，我国也正在准备申请加入OECD化学品安全数据的互认体系。如果加入该体系，我国GLP实验室的安评数据也会得到OECD成员国的认可。也就是说，互认体系认可并不是对于某个实验室的认可，而是对整个GLP监管体系的一种认可。

据悉，1981年，OECD理事会通过了“化学品评价数据相互认可的决议”，决议要求OECD各成员国必须遵循化学品安全评价GLP原则，同时必须按照OECD化学品试验准则进行试验。在随后的20多年里，OECD一直在不断地实施化学品安全评价GLP工作，并且也不断颁布有关的决议和决定，并以一致性文件的方式在成员国内以及成员国以外的国家和地区中实施。截至2005年，OECD已公布的决议文件有14个。

近年来，我国相关监管部门一直在不断加强对外交流，参加OECD的各种活动，推进有关建设的实施。2005年2月，国家食品药品监管局和农业部官员首次参加OECD-GLP工作组会议，会议宣布中国成为OECD-GLP工作组观察员，并同意我国医药和农药首先申请加入国际化学品安全数据互认体系。

今年我国派员参加了OECD-GLP研讨会和第24次工作组会议。目前，我国处于提交加入OECD-GLP体系的申请阶段。

对此，国家局药品注册司有关人士介绍说，化学品监管涉及农业部、国家环保总局、卫生部和国家食品药品监管局等部门，并需以国家名义递交申请方可有效。目前相关部门正在积极协调，希望尽早向OECD提交申请书，进一步推进我国实现包括药物安全评价资料在内的化学品资料国际互认的进程。今后，相关监管部门还将全面参与OECD-GLP工作组的活动，探讨建立针对我国GLP检查员培训的合作模式，加强GLP检查员队伍能力建设，提高GLP监管水平。

相关链接

我国GLP推进历程

1994年1月，国家科委颁布GLP草案。

1999年9月，国家药品监督管理局修订和颁布GLP试行规范。

2002年5月，国家药品监督管理局启动对药物安全性评价研究机构的试点检查。

2003年，国家食品药品监管局发布《药物非临床质量管理规范》和《药物非临床质量管理规范检查办法（试行）》，并正式对GLP实验室进行认证检查。

2006年，国家食品药品监管局发布《药物非临床质量管理规范认证管理办法》，完善了认证检查和审核环节，提高了认证标准。

2006年，国家食品药品监管局发布新药的安全性评价研究强制实施GLP的要求。自2007年1月起，新药安全性评价研究强制实施GLP，要求新药的安全性评价研究必须在通过GLP认证的实验室进行。    （赵玲  辑）