【工艺】关于做一仿制缓释片项目的几点经验教训

sunlangwolf

关于做一仿制缓释片项目的几点经验教训


接手了一个六类,是仿制一个缓释片,反反复复做了快一年 了,才基本有了定型.因而也总结出几点教训,在此写出来,希望能够起到借鉴作用.
1.首要的一点,仿制药尤其是缓释制剂,处方工艺尽量做到与原研药一致。这一点很多人可能也知道，而且药审中心也一直强调这个问题，但是非要在此吃到苦头了，才会感受深切。一开始做这个制剂的时候，我也查到了它的专利，也在PDR上查到了它的处方，但是当时觉的处方太复杂，而且实验过几次不是很理想，便没有继续按它们的处方做下去，而是采用HPMC做为缓释材料，释放易于调节，最后与原研药做体外释放度比较，没有显著性差异，觉得已经差不多成功了。然后我们做了人体生物等效性实验，结果自制片的
Tmax比对照片提前很多，又做了一次，把释放度调低了近10%，实验结果仍然没有变化。Tmax基本与上次一致。于是开始重新回到源头找原因，分析原研制剂处方，用了丙烯酸树脂做粘和剂，因而降低了该药前期在胃中的释放，于是又重新按专利处方工艺进行实验，人体生物等效性实验近期要做，结果正在等待中。总结：仿制缓释制剂关键是搞清原研药的释放机制，才能最有把握作到体内等效。单从体外释放数值上改动一定的幅度（如10%左右），在体内是没有显著差异的。
2.工艺过程中每一步都要注意控制，现就这个制剂原来的处方工艺举一个例子，用HPMC做缓释材料，结果重复几次做下来，素片的溶出偏低，包衣后溶出提高8%，正好与原研制片释放接近，由于急着申报，也就先这样了，后来稳定性实验发现，室温3个月后及加速1个月实验，后几个时间点释放度又提高了10%，继续放样释放不再变化。最后分析原因有可能是水分的影响，测了一下两种黏度级别的HPMC含水量均很高，后来在投料之前先将辅料烘干，控制水分在1%左右，结果素片和包衣片释放度不再有差异，包衣片加速实验一个月与0时比较也基本没有变化。
3.当调节改变处方工艺时，一定不要受原处方的影响，比如我做的这个制剂，原处方释放受压力影响很小，即使片子硬度很大，释放基本没有延迟，而改处方后，我便忽略了这一点，没有控制片子的硬度，小试压了些片子，做释放可以，便放大做，结果处方各成分用量基本一致，而释放却慢了
10%，最后又找原因，才发现是因为片子比小试压的硬了很多，于是又做一批，减低片子硬度，释放度提高了。
4.还有一点需要大家注意的就是，一定要通过小试，把各种影响因素研究透彻了，一定不要怕麻烦，再去考虑放大，如果急于求成，那可就浪费原料、人力和时间了。

mark99833

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