应用高效仿生亲和纯化方法 提高生物工程药物生产效益

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生物药占世界十大畅销药半壁江山
生物工程药物包括生长因子类药物、细胞因子类药物、治疗性酶类药物、治疗性毒素药物、可溶性受体/拮抗剂药物和抗体类药物。
国际货币组织（IMS）2009年统计数据表明生物工程药品和生化药品的销售额合计为 1300亿美元，其中单克隆抗体类药品（400亿美元）、 疫苗类药品（380亿美元）、 TNF（肿瘤坏死因子抑制剂类）220亿美元， 占全球医药市场总销售额8150亿美元的近16%。
生物技术药物 能否降低生产成本？让更多的患者用得起、医疗保险体系用得起？
生物工程蛋白药物的共同特点都是用重组或天然细胞培养表达系统， 以及转基因系统生产。
对于抗体药物的生产设施来说，当抗体产量在每年 10-1000s kg规模时，需要细胞培养生物反应器容量在 20,000-200,000 L之间， 在美国建设需要的投资密度为 $660-$1580/ft2 ($7130-$17,000/m2) ，或$1765-$4220/L生物反应器体积; 在世界其它区域投资额可降低 28%。
生物工程蛋白药物价格往往较高， 如抗体药物Trastuzumab & Bevacizumab 可用于乳腺癌、肺癌和前列腺癌。 在加拿大治疗每个患者平均费用为：
        ——Trastuzumab辅助治疗乳腺癌CAD $47,278，治疗转移性乳腺癌CAD $26,648;
        ——用Bevacizumab 治疗肺癌: CAD $47,250, 治疗前列腺癌: CAD $38,500;
因此为了让更多的患者病有所医， 必须降低药品的价格， 途径之一是缩短新药研发阶段周期，升级制造阶段的技术，提高生产过程的效率。
缩短新药研发阶段周期&升级制造阶段技术
新药研发周期往往近10年，设施、人力、试剂成本与研发周期直接相关。 因此充分利用社会资源和外部公司提供的CRO服务， 能够避免公司内部建立研发团队和和完善技术体系所需要的时间， 能够加快新药研发各阶段的速度。 新药产品早日上市本身就是创造价值数百万美元，间接降低患者使用成本。 企业在研发阶段要善于利用外部资源降低成本。
在制造阶段阶段，对于每步回收率90%的工艺来讲， 从4步操作减少的3步操作意味着相当于回收率提高 7%，市场销售提高7千万美元 ! 对同一个操作步骤来讲，回收率提高 1%相当于市场销售提高1千万美元!  因此，企业在生产制造阶段， 要善于利用技术进步提高生产效益。
如何降低制造成本？
制造成本可高达销售价格的20-25%，制造成本又可大致平均到细胞培养工段、纯化工段和保障工段，各约1/3； 其中细胞培养滴度正在提高到10-15g/L, 下游纯化工段步骤和收率、原材料成本正变为主要成本因素;
在常用分离纯化方法中，亲和层析效率最高，但是传统亲和技术存在成本昂贵、寿命短、不能耐受在线去热源、清洁和消毒、难以满足生产要求等缺点。高效仿生亲和纯化方法具有生产效率高、生产成本低，过程的经济性好等优势，应用越来越广泛。
基于稳定小分子仿生亲和配基的亲和分离工艺

高效仿生亲和纯化制造技术的优点有：易于合成，成本低；性质稳定，耐在线清洁和消毒，使用寿命长；结合专一性好，一步操作可去除大量背景杂质，同时浓缩，目标纯度> 90%； 操作简单，速度快，周期短，易于放大。
仿生亲和研究技术路线如下图所示：

1)如果目标蛋白分子的三维结构已知，可直接研究蛋白分子表面的形貌，搜寻潜在的结合位点，挑选口袋或沟槽比较深的位点进行配体分子结构设计。
(2)用有机化学技术合成结合状态最好的化合物，制备成为亲和分离材料。用实际样品研究这些亲和分离材料从复杂样品中纯化蛋白的性质，以及结合性质。
(3) 如果亲和分离材料的纯化和结合性质符合要求，则得到仿生亲和分离材料。
(4) 如果性质不符合要求，则需要回到配体分子结构设计阶段，对分子结构进行修改、调整和优化，改进配体结构；
(5) 如果目标产品的分子结构未知，可通过计算机辅助分子模拟，构建目标分子的三维结构，进行配体分子结构设计。