【转载】某公司FDA顾问审查过程纪要

sunlangwolf

某公司FDA顾问审查过程纪要


时间：2月18日－19日
审查依据：Q7A
内容：
简要的概述：
1、Q7A已成为欧洲法定的GMP法规；Q7A可以促进专业技术的完善，企业应有完善的QA体制，能体现出QA在整个控制过程中的重要作用；
2、QA和QC的关系：QA相当于药政部门，QC相当于药检所，QC的职责很明确，即保证取样、检验、报告的准确性；
3、质量体系的组成应涉及四个方面的问题：机构（包括职责、权限）、工艺（写入DMF的工艺，保证按写入的工艺进行生产）、文件体系（划分单元组织编写，根据职责写文件）、资源。
仓库的检查：
1、物料入库的程序：根据入库单检查数量、品名，检查物料供应商的正确性（库管员根据QA部盖章批准供应商的清单），检查外观，办理入库手续。
2、仓库的温湿度可进行验证，根据春夏秋冬的温度进行回顾性的统计，有全年温湿度分布的曲线，标明最高温湿度和最低温湿度的天数。
3、不合格物料的管理程序，QA部要有批准不合格物料使用的程序。
4、货位架上物料不是同一种物料总是放在一个地方，要进行物料垫板的清洁（规定多长时间进行清理），对于木制垫板应该作防虫处理，最好用塑料垫板，物料表面的清洁应在入库的程序中加以规定。
5、物料的储存周期应有规定。
6、固体物料的取样应有取样间，取样间应有排风的设施，库管员在办理入库时应规定搬运工随机取样，置于取样间，便于QC取样人员取样，建立取样间取样SOP，规定如何清场；取样工具应该放在现场。
7、灭蝇灯的开启时间应确定，包括夜间的规定。
8、标签：标签检验后，在货位卡应该剔除这几张；QA对每批标签应进行留样。
9、包材的内塑料袋的取样件数可用一个包装替代，取样要在超净工作台上进行，内包材少一个药用包材生产厂的资质证明。
10、货位卡和状态标示最好不要分开，应为一个为好。
11、液体物料的批号编制及测试：对进厂槽车进行取样测试并进行批号编制，打至罐后，整个混合样品的批号可按照最新的槽车批号进行编制；混合样品打至车间后，由车间根据需要测试部分或全部项目。
12、在危险品库等禁止进入的岗位，应张帖控制人员进入的警示语。
13、液体物料的打料管口应用干净的塑料袋扎口。
14、成品标签上的批号、效期等信息应为绿色。
15、QA放行章应该作改进，QA放行章上应该包括物料名称、批号以及放行时间等内容。
16、对于粮食制品等大宗物料的放行，在货位卡上附上一个放行单，标明放行物料的名称、批号、复验期及件数。对于放行还应该写一个SOP：对于类似10-20t的物料，QA按照发放次数的1.1-1.2倍发放放行单；库管工、保管员每发一次料，放一个放行单，同时库管工在QA的放行单上签上发放的件数。
17、防虫防鼠记录、温湿度记录以及灭蝇灯开启时间应合在一个记录中并挂在温湿度仪旁，不要总是放在办公室里。
18、应该有一个文件规定每天开排风扇多长时间。
19、取样证上的打印号码需有备案。
20、对于化学试剂入库应进行外观检查（名称、数量），基于对物料的定义看是否需要进行测试。
21、COA应附在货位卡上。
22、对于类似于标签库等受限地方在进入前应该先登记。
23、包材间设置的待检区过小，待检区与合格区可以在同一地方，待验合格后换成合格标识，文件应该加以规定。
24、秤、地磅等的使用应该有SOP规定，在使用前应该首先调零并检查其是否在有效期内。
25、对于桶装有机溶媒，应该斜放，其上方应该有喷淋降温设施。
26、储罐上应该有名称、批号及物料走向等标识。
27、成品仓库：应该安装空调确保成品在适宜的温度条件下贮藏。退货区面积太小------成品库中不应该设立退货区。
质监中心、分析中心：
1、试剂的有效期可规定从开瓶日期后2－3年。
2、测量无菌用吸管灭菌后应规定效期：非无菌原料药微生物限度为24h，无菌原料药为72h。
3、灭菌柜应进行热分布试验、挑战性试验（嗜热牙孢杆菌）、热穿透试验。
4、微生物测定应测三个稀释倍数的试验。
5、检定菌的来源备案，传代五代后废弃。
6、HPLC系统性试验进行后，应进行标准品、样品双份双针（有必要吗？）。
7、HPLC仪器的校验在每年进行一次省级的检测，每3－6个月校验一次。
8、试验室的记录应有页码。
9、关于标准品：购买标准品的发票或其复印件应妥善保存；每次使用应该有记录；对于配制的溶液应指定效期并定期进行标定；应该按照药典规定条件进行储存；其效期的规定就是在新的标准品出现后，旧的标准品必须在一年内用完，工作标准品需要在6个月时进行一次标定，在SOP文件中应该明确规定。
10、标准品的使用记录要细，写明每一次的称样量。
11、没有QA对QC的审查记录。
12、COA应有制造商名称、地址、电话号码的信息，结论栏一项可不做结论，只在总结论中注明不合格并表明不合格的项目。
13、进洁净室之前应有镜子，在墙上应该悬挂更衣程序（图文并茂）。
14、取完样品后放置的地点，测定完样品后放置的地点，留样的程序均应非常明确。
15、对于储藏标准品的冰箱，应安装双向报警装置，其校验可用几支温度计测热分布。
16、分析中心使用外置砝码校验天平，在SOP中尚没有规定。
18、QA对QC批检验记录进行审核时应对每一页记录进行编码，记录的归档应该有归档目录、归档时间。
文件审核：
1、QA职责
2、产品年度质量审核
“4.2.1产品质量稳定性试验的总结”、“ 4.2.2分析方法变更的总结”、“ 4.2.3原料药关键项目测试结果、OOS分析的总结”、“ 4.2.4、因质量问题引起顾客投诉、退回及召回药品情况总结”、“ 4.2.5不合格产品总结”、“ 4.2.6工艺变更总结”、“ 4.2.7生产过程偏差及违规行为情况总结”、“ 4.2.8关键工艺控制总结”中的“总结”应改为“审核”。对于不合格品应该有产生的原因、解决的措施、实施的效果以及修改SOP等项目。
3、偏差调查
偏差分为一般偏差和关键偏差，这两者均属于不可接受偏差。偏差一旦发生后，当事人应该及时向主管报告，主管向所在品种QA报告，QA应该签字。偏差调查完后，QA人员应该对员工进行培训。（对于生产过程中某一参数，设定的上下限为［x1,x2］，其中值为x0,根据对生产数据的分析，得到该参数的实际范围为x=x0±3δ，对于偏离x0±3δ而尚未达到工艺参数上下限［x1,x2］的偏差是可以接受的，无需调查，但必须警示。）舍里乐一车间提供的偏差实例是染菌。车间没有单独的染菌处理SOP, 染菌分析中没有对所染菌进行致病菌还是非致病菌的鉴定方法（这在欧盟检查是不允许的）。可用试剂盒（北京有）或图片对所染菌进行鉴定。
4、变更管理
对关键变更没有定义，场地的变更、工艺参数的变更、内包材的变更没有定义为关键变更，所有关键变更均应征得客户的同意后再做变更；标签的变更、不影响产品稳定性的外包材变更应定义为一般变更。
5、供应商质量审核 应该在程序文件中规定多长时间对供应商审计一次。供应商审计应该有年度目录。
6、物料平衡和收率是不同的概念，应在工艺规程中定义物料平衡的概念。物料平衡是解决差错问题，而收率是经济问题；
7、关于返工处理应在工艺规程和操作法明确规定，如果没有“重新加工”，则应该在工艺规程和DMF资料中加以明确说明；
8、母液套用应规定母液套用的指标，符合母液套用的接受值，母液可以套用，当母液套用时达不到规定时可以加入新鲜溶媒达到其接受值后使用；
9、缺少QA对批生产记录、包装记录和批检验记录的审核记录；
10、提炼用溶媒的批号没有写入批生产记录；
11、QA应批准成品的请验、入库；
12、发酵配方无QA人员签字确认；
13、中间体的质量标准应由QA时行颁布；
14、一级种子罐虽有清洗规程但无单独的清洗记录。
15、厂房由谁管理、设备由谁管理没有明确的规定；
16、所有批号系统的管理应由QA部下文统一；
17、偏差调查采取的措施之一就是进行培训，这一点非常重要，是检查重点；
18、验证管理程序 缺乏工艺、分析方法和设备三个方面的验证管理规程。实施验证未制定验证主计划。
1、    组织构架问题：
a. 明确产品出口的持有人是谁，目前来看比较乱；
b. 文件系统的管理不一致，例如：生产批号的编制A车间与B车间的不一致；相同生产工序的SOP应该是基本相同的，只是工艺条件不一样；
2、    建议明确组织机构，并有组织机构的管理程序。
3、    明确声明企业符合Q7A：国外无300000级洁净区，应按照100000级（D级）进行改造
5、    文件：
a.    文件的命名，应统一到SOP上去；
b.    文件的划分，应按Q7A的十八章划分为九个系统：
人员与机构：人力资源部或公司办公室管理，制订职责、权限；
设备与厂房：设备部门管理，制订设备的采购、确认、维护保养规定；
物料管理：由物资部门管理，制订采购、验收、储存、使用、发放、请验等规定；
卫生：制订包括人员卫生、设备卫生、容器卫生、管道卫生、生产场地卫生、洁具的卫生的规定，应包括清洁对象、清洁频率（生产完成后、设备检修后、超出有效期后、更换生产品种时）、所用清洁剂、消毒剂的使用、清洁的方法、洁具的清洁；
验证管理：应建立验证的组织机构，由QA部总牵头，分为三个方面：工艺及清洁验证由生产部门负责，检验方法验由QC负责，设备设施验证由设备管理部门负责。写四个方面的规程，一个是验证的总文件，另外由三个部门分别写负责方面验证的管理；
文件管理的文件：文件应包括SOP、验证方案及报告、记录、工艺规程。对于生产的文件应为记录依据SOP，SOP依据工艺规程；
质量管理：质量管理包括QA和QC，审查质量管理文件是比较全面的，应增加一个批号的管理程序，对所有的物料的批号做出统一规定；
生产管理：设备操作应写入岗位操作规程，SOP一定要放在生产现场，卫生规程一定要放在岗位，设备的维护保养规程应放在岗位；
销售管理：重新帖签的规定应制订，对所有的采购商都应注明符合Q7A的要求，要求其在提供的标签上注明生产商及地址；

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谢谢！