【转贴】盘点 2010年获批的小分子药物

李晶

盘点 2010年获批的小分子药物
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作者:  来源:医药经济报   

        Prolia和Xgeva（denosumab）   



        安进的denosumab应该说是2010年最成功的生物制品。该药有两个不同的适应症均获得批准。6月，人单克隆抗体被批准为在罹患骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗，商品名为Prolia。11月，该药又被批准用于骨伤预防，包括骨折、脊髓压迫、遭遇骨转移的癌症患者严重的骨痛，商品名称为Xgeva。   



        该药在RANK配体途径中起作用，由安进在1990年代中期首次发现。该通路在破骨细胞和成骨细胞的调节中扮演了重要的角色。破骨细胞分泌一种能分解骨头的酶，并产生一个吸收坑。之后，成骨细胞注入新的骨基质，最终矿化。   



        RANK是一种在破骨细胞和破骨细胞的祖细胞表面发现的受体。RANK配体在成骨细胞和其他细胞上表达。高水平的RANK配体驱动骨吸收。denosumab与RANK配体相结合，防止到达RANK并且驱使骨吸收。最终，这种刺激促成了骨形成并且远离吸收，这也说明了其在骨质疏松症中的活性。   



        据安进的报告，高达75%的晚期乳腺癌或前列腺癌个体会发展骨转移，其中50~75％会出现严重的骨损伤。   



        目前，预防骨损伤药物市场领导者是诺华公司的Zometa（唑来膦酸）。这种药物抑制骨吸收破骨细胞中的3-羟基-3-甲基-辅酶A（HMG-CoA）还原酶路径中的法尼基二磷酸合酶，从而导致细胞失活以及骨吸收抑制。它被批准用于实体瘤和多发性骨髓瘤患者，但Xgeva仅限于实体肿瘤的治疗。安进预计Prolia和Xgeva批准5年内，在美国、欧洲、日本及其他市场的销售额最高将达50亿美元。   



        Provenge(sipuleucel-T)   



        去年4月，Dendreon公司的Provenge(sipuleucel-T)被批准用于无症状或轻度症状转移、难治性前列腺癌的治疗。这是一种免疫治疗，患者的白血细胞被收集，并被重组融合蛋白PA2024激活，其中的前列腺抗原-前列腺酸性磷酸酶与免疫细胞激活剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子相融合。   



        2007年，Provenge首次进入FDA的视线，当时一个顾问委员会建议批准。FDA要求提供更多的数据显示存活利益，安进在2009年的美国泌尿协会会议上提供了该证据。研究表明，使用Provenge治疗患者延长了4.1个月平均寿命，与安慰剂相比，3年生存率增加了38％。   



        使用Provenge一个疗程3次治疗需要9.3万美元，这一数额颇高。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）还未决定是否将其纳入医保。如CMS批准报销，Provenge每年的销售额可高达20亿美元。   



        Actemra（tocilizumab）   



        基因泰克公司的Actemra去年1月份获批用于治疗严重的类风湿关节炎，该药是首个批准的白细胞介素（IL）-6抑制剂。该药已在日本、澳大利亚和欧洲获得批准，商品名为RoActemra。



        FDA批准人源抗IL-6受体单克隆抗体用于对TNF-α抑制剂没有反应的个体，如布鲁塞尔UCB公司的Cimzia(certolizumabpegol，赛妥珠单抗)，辉瑞和安进的Enbrel（依那西普），雅培的Humira（阿达木单抗），CentocorOrtho生技公司的Remicade（英利昔单抗）和Simponi（golimumab）。   



        类风湿关节炎的发病原因尚不完全清楚，但许多研究人员认为，它与IL-6的生产过剩有关，IL-6能调节免疫反应、炎症反应和骨代谢。正在开发IL-6或其它受体抑制剂的公司包括百时美施贵宝、阿斯利康/MedImmune公司以及赛诺菲安万特。   



        Krystexxa（pegloticase）   



        另一个具有里程碑意义的批准是新泽西州东布伦瑞克的Savient药厂的Krystexxa——一种治疗痛风的新药物。聚乙二醇（PEG）修饰尿酸代谢尿酸，积聚成针状造成关节或软组织肿胀、疼痛、僵硬、红肿热和结晶。传统药物，包括黄嘌呤氧化酶抑制剂Zyloprim（别嘌呤醇）和Uloric（febuxostat）能降低血液中的尿酸水平。Krystexxa的临床治疗结果表明，能减少关节和软组织种的血尿酸水平和沉积。   



        直到最近，在治疗痛风药物推出了40多年之后，才有新药物出现。Krystexxa是继武田药厂的Uloric（日本大阪）之后第2只新的治疗药物，Uloric于2009年获得批准。   



        2009年8月，Krystexxa成为FDA少有的“受害者”之一。彼时，当局忽视了一个咨询小组以14：1的投票决议批准该药物的建议。相反，FDA拒绝Krystexxa的理由是：公司在其临床试验之后，改变了药物的生产过程。Savient在2010年重新提出了生物许可申请。   



        安全问题依然存在，高达25％的临床试验受试者经历了对药物的严重过敏反应。医生建议管理皮质类固醇和抗组织胺，尽量减少这些反应。该药物被批准进入REMS（安全风险与降低计划）方案。   



        Ruconest（conestatα）   



        2010年10月，总部位于巴黎的赛诺菲安万特的Ruconest成为第一只获得欧洲药品管理局(EMA)批准的转基因兔单克隆抗体药物。   



        Ruconest是一种人C1酯酶抑制蛋白（C1INH）的重组体，被批准用于遗传性血管水肿（栓塞，HAE）的治疗，栓塞具有在皮肤、肠道、口腔和咽喉肿胀急性发作的特点。C1INH调节几个炎症途径。蛋白质的缺乏导致补体系统和其他途径的过度激活，而这反过来又导致血管性水肿。栓塞患者携带突变的基因编码C1INH，从而导致缺乏。   



        这是继羊奶生产的重组抗凝血酶-α药物Atryn批准之后的第2只转基因动物生产的药物。马萨诸塞州弗雷明汉的GTC生物疗法公司在2006年获得EMA批准，2009年获得FDA批准。   



        Vpriv（velagluceraseα）   



        虽然不是一只新型药物，英国贝辛斯托克的塞拉制药公司（Shire）生产的重组人葡萄糖苷脂酶Vpriv，与其竞争对手健赞生产的Cerezyme（伊米苷酶，imiglucerase）具有不同作用的机制。



        葡萄糖苷脂酶是一种高雪氏症患者的酶替代疗法，由于患者体内无法产生这种酶，导致其各个器官出现脂质沉积。Vpriv是由TKT公司（现为塞拉制药公司的一部分）研发的一种基因激活技术产生的，该技术经历了几十年的诉讼。安进和健赞是重组人蛋白的生产者，他们试图自诩自己拥有“在人类细胞系制造人类蛋白质”的知识产权。   

        2010年，Vpriv获得了EMA和FDA的认可，这对高雪氏症患者来说是备受鼓舞的事，由于制造问题，健赞供应的量很有限。

carol

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