生物大分子的新型给药途径

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生物大分子的新型给药途径

广义的生物大分子是指一类组织结构严谨、分子量在几千至几百万范围内的有机分子，包括多糖、脂类、蛋白质及核酸，通常具有高水溶性，对于细胞的结构和功能至关重要。生物大分子易于用生化方法大量生产，对反应物的选择性及作用具有其他药物无法比拟的高效性，大部分生物大分子，如酶类或基因药物等还可反复作用于靶点。在疫苗研发中主要涉及的生物大分子是核酸和蛋白质。疫苗中使用的抗原、佐剂大都属于蛋白质。疫苗的免疫效果决定于递送系统，接种途径和抗原的选择（减毒，失活或亚单位）。现从药剂学角度，针对疫苗的免疫途径的进展作如下综述：

1 免疫途径
在免疫途径选择上，传统疫苗普遍采用注射途径（肌注、皮下注射、皮内注射），虽然有效，但只能引发系统免疫。鉴于多数病原微生物主要经由粘膜入侵，因此进行粘膜免疫十分必要。口服，鼻腔，透皮等接种途径不仅可引起系统免疫，还可引发粘膜免疫和细胞介导的免疫。并具有减少交叉感染，操作简单，提高病人依从性等优点。
1. 1 口服
经口服接种的抗原可以沿入侵途径阻挡多数消化道粘膜病原体，已被某些学者视为取代皮下、肌肉注射的理想接种途径。目前已有脊髓灰质炎、斑疹伤寒减毒活疫苗，灭活霍乱疫苗等产品上市。于1960年获得批准的人用口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）成功地减少了世界上多数国家该种疾病的发病率。在动物实验的基础上，已出现一些口服微粒给药系统的疫苗的I期临床报道。然而目前通过口服接种获得有效的免疫反应较为困难，被递送至靶部位（如M细胞）的抗原在胃的酸性环境中和肠道酶解下常难以保持其完整性，从而使免疫原性丧失。另外，胃肠道中具有保护性的粘液层会稀释抗原并限制其进入粘膜上皮，从而减少抗原与粘膜免疫系统的相互作用。与鼻腔和常规的非胃肠道给药途径相比，需加大免疫剂量，不利于常规免疫。通过加入粘膜免疫佐剂（如CpG）和采用新型给药系统（如包裹抗原的微球）可以克服这一不足。
1. 2 鼻腔免疫
鼻粘膜处通透性较强，血管丰富，由多种分化细胞组成，并与发达的鼻相关淋巴组织相连，是吸入抗原的第一防线，接种后由于存在共同粘膜免疫系统，在鼻粘膜处出现免疫应答的同时，在远端的肠道粘膜和阴道粘膜处也能获得免疫应答，因此鼻腔免疫有望成为最有效的无针化接种方法。另外，由于这一免疫途径能降低给药剂量，提高疫苗的靶向性，避免首过效应，减少疫苗在循环系统中的降解，许多发挥全身作用的疫苗已逐渐倾向于经鼻递送。此外，经鼻腔给予编码抗原的DNA还能引发特异性的保护性免疫反应。2003年6月获准上市的减毒流感活疫苗Flumist®是鼻腔接种的疫苗开发中重大突破。Flumist®适用于5-49岁的健康儿童和成人，通过将疫苗以气溶胶形式喷入鼻腔以模拟病原侵入的实际途径，获得了强化的免疫应答。然而，Hodge等发现，小鼠鼻腔接种含修饰的霍乱毒素（CT）成分的流感病毒疫苗后，IgA应答增强，引发了鼻腔和肺部的炎症反应，而注射途径给药后却未见上述反应。其次，鼻腔中的吸收情况受到抗原的理化性质及鼻腔的生理环境和功能的影响，导致临床效果和生物利用度发生改变。为改善免疫效果，可以添加佐剂，如脂质体， 壳聚糖，微球和细菌毒素；或改进疫苗递送系统，如采用双向递送系统为疫苗载体等。
1. 3 透皮免疫
Glenn等将透皮免疫（TCI）定义为不同于皮内注射的新型免疫途径。虽然皮内注射能引发强效的免疫应答，且不伴随局部发炎，但其免疫过程复杂，并给接种者造成一定痛苦。透皮免疫贴剂作为无针化的传输系统具有方便，无痛，易于多次接种等优点，已成为非侵入性疫苗递送的新选择。通过在皮肤表面局部外用含抗原的疫苗，即可施行免疫。皮肤具有一定通透性，并含有强大免疫系统，利用这一在注射途径中被忽略的免疫系统可以激发细胞免疫和体液免疫。此外，还可通过TCI获得对自身免疫系统的独特刺激效应。目前TCI研究主要集中在如何充分利用皮肤免疫系统并提高渗透量以发挥全身作用。在TCI系统中加入佐剂，常增强皮肤免疫系统介导的免疫反应，由于在表皮引发的免疫应答极为复杂，其机理未完全明确。有人提出皮肤水和会破坏角质层构成的吸收屏障，使疫苗贴剂中的佐剂渗入表皮，激活其中的朗格汉氏细胞，活化的朗格汉氏细胞摄取抗原并迁移至引流淋巴结。在淋巴结中，抗原被递呈给T细胞，引发全身免疫应答。通过对皮肤进行简单处理，也能增强TCI介导的免疫反应，从而减少抗原和佐剂的用量。据文献报道，几种TCI系统优化后的实验结果已达到和现有免疫途径相当的效果。现有TCI系统尚处于临床试验阶段，还没有递送药物或疫苗的TCI传输系统上市。为使TCI系统实现商品化还需开展一系列工作，如提高该系统应用于人体的有效性。总之，TCI是极具潜力的免疫方法，为疫苗递送系统的开发开创了新局面。
此外，还有微针，埋植于皮下的小玻盘(1cm2)、微芯片等透皮疫苗递送系统。

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