【分享】郭清伍详解GMP认证检查评定标准的修订说明

sunlangwolf

郭清伍详解GMP认证检查评定标准的修订说明

\2007年12月06日19:05 [我来说两句] [字号：大 中 小]

来源：搜狐健康

主持人：我做了一个统计，从2007年1月24日SFDA发布了关于24号文，一直到今年的11月6号，连续不断的国家局关于有关法规、政策、规定、要求的各种文件、通知，一共是31个，难怪很多企业说今年日子不好过，国家局一个政策接着一个政策，一个文接着一个文。 监管者和被监管者永远是一对矛盾，被监管者往往希望在一定范围内有一定的自由空间，有更好的生存空间。今天我们请来的是国家食品药品监督局安全监管司的郭清伍处长，把一些修订背景给大家说明。

　　郭清伍：

　　各位同仁上午好，非常高兴应搜狐健康的邀请来这里跟各位沟通一下GMP检查评定标准修订的一些背景资料。

　　GMP标准修定是因为有漏洞

　　近两天我听一些企业的人说GMP又修订了一个标准，企业已经没办法活了，为什么会修订？很简单，因为有漏洞，用网络的话来说，有漏洞就需要打个补丁，用抗洪救灾的话说有漏洞就需要把它堵着，否则就要决堤，所以我们想尽办法把一点一滴的东西能堵的尽量堵上这些小漏洞，大的漏洞再想其他的办法来解决。

　　关于评定标准的修订，现在企业在执行的过程中觉得越做问题越多，越做事儿越多。实际上这个评定标准往往是检查员用的，不是企业用的，但是检查员用的时候不知道怎么用，也不知道怎么应对很多情况。当前的形势是，按照大家的俗话说，“生产监管的任务十分繁重”，我们仍处在药品风险高发期和矛盾凸显期。实际上发达国家在经济发展过程中出现了一系列问题，当前在我们国家集中暴露出来。药品市场的混乱局面没有得到根本好转主要原因基本上是这20多年以来我国企业发展太快。我们多数在建立沙滩上的第一桶金，但是我们的政策是泡沫化的，企业管理是大协议的，在这种情况下一旦遇到风浪，我们整个高楼大厦就会崩塌了。这么严重的问题逼着我们不得不把这个标准重新修订一下。

　　其实我们也不太愿意修订，因为严格意义上来讲这是一个短命的东西。但是首先考虑到企业有一个过渡的过程，在这个过渡期我们怎么办？所以再考虑重新修订。其次，这个标准对于不同的检查员掌握的尺度也有一些问题，因为检查员的水平不一，操作不一，尤其在审批批件的时候，明显会感觉到有一些检查员故意规避一些条款，还有很多企业即使规避了一些条款到审计认证中心，甚至到了国家局也还是觉得有问题，在这种情况下我们决定再次对标准进行修订。

　　第三，近两年，整个行业在整顿，行业重硬件轻软件的情况大家都能感觉得到，而且有的时候不是在轻软件，而是在大协议的情况下来做。监管环节我们还有很多的问题，还有很多其他的漏洞，如果不把这个问题搞清楚，不把这个问题做下去的话，整顿工作也没法继续。现场注册工艺的核查等等都是跟这个有关系的，这也是建立长效机制的一个工作，但是这个长效机制不会太长。

　　药品生产环节存在的主要问题，其二，企业故意不按生产工艺生产，这个情况很普遍。为什么要搞工艺核查呢？就是这个问题比较集中，有的是企业经过若干次变动以后找不到原来的工艺了；有的申报了以后，注册部门很长时间批不下来，企业的技术有待进步，报而不批，干脆就不报了，就该怎么生产就怎么生产吧……导致了很多企业不按工艺生产，甚至按原来的工艺也生产不出来。

　　其二，用工业原辅料代替药用原辅料生产药品。今后我们准备采取的一个应对措施，把原料药生产企业生产原料药的情况先通过一个平台公布出来，然后再找制剂的接口。但是针对这么一个简单的举措，真正处理起来真的很复杂。

　　其三，在非GMP车间、厂房生产药品。因为这个原因已经吊销了八个新规证，157家企业的GMP证书被收回。

　　其四，偷工减料，以次充好。包括注射剂、粉针剂……医院有代表反映，同样的品种国内的产品就不好使。

　　其五，产品未经经验合格即上市销售，这主要在大输液产品里面出现比较多。

　　其六，一些企业生产管理、质量管理等关键岗位工作人员流动频繁，组织机构不稳定。

　　按道理说，应该管理严格一点儿，我们需要像德国学习，董事长、总经理必须是学医学药出身，在药品生产企业有两年的管理资历，这样才能来当企业的董事长、总经理，但是我国现在还达不到这样的水平。

　　生产环节监督存在的主要问题

　　首先，对药品安全监管的严峻形势认识不到位。药品监管应该比所有行当都严格，所以大家认识不到位的时候就会出现各种各样不应该出现的问题。

　　另外对安全风险关键环节监督的不到位。有些关键环节监督的人找不到，但是企业技术人员最清楚的。在监管的时候有矛盾有统一，但是有的时候他们不愿意告诉你，包括注册的时候就故意隐瞒。

　　还有就是处罚不到位，地方保护、执法环境非常恶劣。本身医药监管队伍业务素质确实不能适应监管工作的要求。现在我们全国各省里面甚至省局的安监处的都不是学这个专业的，甚至是学外语的，我们想要的人考不过来，谁考过来就先用着谁吧，考过来再培训，这是我们非常头痛的事情。甚至一个县局找不到一两个学专业的，东部情况还好一点，西部问题更多。这也是我们监管方面存在的很大的问题。因此我们也必须尽量想办法让检查员能够拿着这个东西做事情做的细一些，能过渡得平稳一些。

　　修订的过程

　　此次修订过程从2006年开始，9月份我们发布了一个意见，后来对网上征集的意见进行了讨论，在2007年3月经过研究，第二次征求意见。主要意见集中在对相关人员的素质要求，还有结果评定标准、按照注册工艺生产等方面。

　　对人员素质反映问题比较多的第一个就是检查员，第二个是生产企业的技术人员。

　　我们希望对修订的工作，大家能再进一步提意见。

　　我们在这些意见的基础上形成了由原来的225条标准修改为259条，其中关键项目92项，一般项目167项。

　　调整和增加的项目，其中关键项目由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条，主要在人员、软件、生产工艺管理等方面增加了关键项目。

　　原来的“是否”都改变成了“应”或“不得”的语言，进一步明确了要求。对于一些词的应用，比如“应”：应该这么干，但是可能还有没有做到位的，检查员看到了会认定一下有没有影响，有一些影响不大的就过去了，有些不到位的地方不是企业不想做到位，本身厂房是租的，这个东西又不影响其他问题，所以我们经过商量，改为目前的这种表述方法。还有强调的是原料药制剂都按注册批准的工艺生产，都写的很清楚，大家可能会有一些强烈的反映，我们以后会跟大家做一些解释，这是一个争论的非常大的焦点，在讨论的时候，我们讨论的人员也有激烈的争论，最后达成了一致。

　　再一个就是修订了结果评定方法，把“检查不合格时可以整改后再检查”的内容去掉了，只保留了“检查无缺陷或发现的一般缺陷得到改正的，方可通过药品GMP认证。发现存在严重缺陷或一般缺陷未经改正，则不予通过认证。”

　　还有把“发现”两个字取消了，“发现”是给检查员机会，没有发现不意味着的企业没有问题，我们原来用了一个发现，今年办公室主任可能不太熟悉这个业务，他把这个一圈就把这个划出去了，但是我们执行的时候肯定还是发现，因为企业的问题是各种各样的，我们只能看现场，现场过后是什么大家都非常清楚，是动态的，大家没有办法时时刻刻盯着看，所以用了个“发现”，最后把“发现”去掉了，我们在工作的时候还是得用上。

　　结果评定中附加条件“能够立即改正的，企业必须立即改正，不能立即改正的必须提供缺陷整改的报告及整改计划，方可通过药品GMP认证”。这个表述好像企业在下一次检查的时候才会改变，不对的地方现场能解决的还是尽快解决。

　　征求意见稿原来有三款，其中第一款，“未发现严重缺陷，通过药品GMP认证”，经过讨论认为这一条实际不存在，把这款去掉。另外，原来说一般缺陷小于10条，或者是小于20%，最后我们决定留下20%的数字。这次我们将标准修订为259条，20%大概有50多条，但是通过核实，一般的缺陷项目每个剂型可能就100多条，140条左右，如果把研究缺陷项去掉，剩下一般缺陷项可能是80、90条，20%可能只是十几条，所以我们改为20%，大家不要认为这个20%很宽限，实际上是很严格的。

　　这次检查我们会采用剂型或者按照品种来认证，这就意味着企业有时好几个剂型，好几个品种有的过了，有的过不去，这很正常。过去我们发现有的时候检查员到一个企业去检查，检查完后有18条缺陷，很多缺陷不是共有的缺陷，这种情况下我们就把整个评定方法修改一下，也按照剂型来做，也按品种来做，行就行，不行的就整改。

　　这次评定标准适用范围除了放射性制品、中药饮片、医用气体不在本修订范围内，仍按原检查评定标准执行，今年的中药饮片GMP改造完全部实行GMP认定，对整个饮片条款现在没有太多的改变。

　　另外医用氧我们明确标准，氧又分液态和气态，器械里面又有一个分子氧，把这个问题协调好之后我们再进一步的做一些规范性的内容。

其他有争议问题的探讨

　　还有几个争议性的问题跟大家沟通一下，一是结果评定。大家认为不允许有严重缺陷，而且严重缺陷的条款增加了，使企业达到标准增加了很大的难度。


第二，取消了允许企业整改的评定方法，没有给企业改正的机会，过于严格，增加了对企业再次检查的费用负担。这两个我们讨论后认为实际上现在的企业，从2004年7月1号以后，我们企业都是通过GMP认证的企业了，如果你还存在严重缺陷，或者一般缺陷较多而不能通过，那企业药品的质量肯定会有影响，这样就不能通过了。还有，我们允许企业改正，但在改正期间，企业实际上已经达到了GMP标准的时候，生产的产品是否能上市？这个问题经过讨论，大家认为不行，不应该这么做。此外，检查时即使没有通过检查也要交费，重新到我们中心交一次费用，费用是一样的，增加的应该是再申请一次的资料费。

　　二是关于注册资料保存的问题。这次我们要求企业拥有药品申请和审批的文件，这是增加的内容。还有药品生产企业应该有药品注册申报资料和审批文件。原来的内容是征求意见稿，后来通过讨论，征求意见稿改成“一般缺陷”了，因为检查员也觉得注册资料保存实际上不是现场能够检查到的，企业也提到检查组不会一个一个去检查资料，也没法判断真伪。另外很多老品种根本就没有工艺资料，我们不能因为个别资料没有就不让企业通过，这个条款的意思是企业如果没有的话应该尽量找出来，或者特殊情况下应该建立完整的档案，否则怎么知道生产过程是正确的？一旦出了问题从什么方向去追踪？变更时的基础是什么？现在进行工艺核查，第一步是注射剂，下一步可能就会到口服片剂，希望大家早做准备。

　　另外按照注册批准工艺生产，也有很多问题，因为GMP检查不是对品种的检查，是对生产企业的生产环境、管理过程、软硬件是否符合生产条件，而且这个生产条件是不是能够严格执行等进行检查。只要符合这些条件我们就应该通过认证。

　　还有现在企业通过认证，增加新剂型和新品种的时候，同一个剂型也没有再去检查，所以大家认为这句话说的是空的，没有必要要求这个东西。

　　大家认为企业变更符合实际生产需要，另外工艺变更注册办法已经有要求了，变更只要符合注册要求就可以了，但是问题是没有一个很明确的界定，这块确实很难界定，按道理说所有的变更对质量都有影响，原来的标准中很笼统的说对质量有影响的变更必须申报、审批。GMP检查员没有办法获得完整的工艺资料，企业提供什么我们就认什么，但是企业给我的资料如果有问题，一旦被查出没到相关部门备案就擅自变更，就会按生产假药处理。

　　还有一些企业很多品种没有按照批准的工艺逐步进行现场核查，大家经过反复讨论，包括征求企业和省局的意见，认为这项要求主要是对企业的要求，目前的现场检查并不一定对每个品种都要求按照注册批准的工艺进行核查。

　　我们今后的药品GMP检查，有可能逐步向品种认证过渡，以保证其产品生产与审批的一致性。我们现在做的工艺核查，某种情况下跟这个有类似的，不按工艺生产，肯定有问题的。还有批准前的现场核查已经按照工艺在逐步推进了。

　　关于原料药，我们认为必须按照批准工艺生产。我们讨论的时候大家认为很多原料药是过去批准的，在申报注册时大部分企业是按照原料药合成反应的理论过程上报的。大家可能认为你原料药，你要让他按照上报批准的工艺来生产，可能这个企业要拿石油来做，一步一步往前走，根本就没法做。但是我们应该有一个原则的要求，所以大家讨论了原料药的质量是药品质量的基础，不完全按照工艺生产的话没办法保证药品质量。现在多数企业采取采购化工原料，或者精制，或者合成，我们都没办法掌握，而且这样肯定会影响药品质量。有个别企业直接采购化工原料进行粉状，检查员无法判定或不能检查出其是是否符合标准，必须严格要求。现在有一些企业买化工原料导致原料药生产企业没办法生产药品了，原料药出口问题泛滥。

　　物料管理和注册的结合

　　有的企业可能不一定很清楚，变更供应商需要申报的应按规定申报，申报以后注册部门会有一个备案证明。

　　修订标准的发布实施

　　目前文件已经发布，明年1月1号实施，该文件下发各省局的同时，于10月30号上网发布。局领导要求实施前要加强检查员培训，强化生产过程检查，弱化认证概念，同时，要与现行其他规章协调衔接好。

　　另外这次出台以后，我们不再单独出台其他分剂型标准。比如化学药品口服固体，259条里面他适用147条，原来是144条，现在多了三条，关键项目增加了16项，一般项目的总数少了13项。生物制品原来207项，现在212项，但是更大的问题是关键项目，原来是54项，现在是78项，对生物制品多了24项的严重缺陷，所以生物制品的要求比较高，我们生物制品更要注意新的标准和新的变化。

　　将对检查员建立责任追究制

　　邵局长特别要求，我们检查员要名副其实，没有责任意识的不行，完不成任务的也不行，所以我们将来要建立责任追究制度，一次不合格黄牌警告，两次不合格要离开这支队伍，要加强监管，重塑形象，必须让各级知道我们要真抓真管，所以今后大家会逐步看到我们的法律会细一些了，大家会感觉更累了，但是也有好处，规范的企业日子会好过。

　　我们局领导要求该标准发布同时，要正面宣传，避免误读，将规范标准修订信息正面传递出去。根据领导要求，在10月30日的《中国医药报》上有一个系列宣传，同时将修订的评定标准全文刊登。刊登的目的，让大家知道这是干什么的，另外，也要让我们对检查员培训的时候有一个针对性，不能让检查员拿着这个标准揣在兜里一条一条抠去，如果检查员培训好了他不用拿这些东西，到企业看完了回来告诉你有什么问题就行了。做检查员培训的时候一定要做到位。

　　我们现在还在修订GMP，我希望大家也关注一下，因为这边工作修订很长时间了，我们2004年就开始调研国际上所有的GMP，国际组织的、民间组织的，还有一些发达国家的，全部都在调研，WHO的，FDA的，包括台湾的、澳大利亚的……比较后然后进行修订。

　　全世界都知道中国的药品便宜，质量还不错。一些国际组织很想来中国买药，但是他买不到，关键在于标准不统一。我们现在所有产品都出去了，药品却走不出不去，这是一个很麻烦的问题。所以我们一定要把这个标准修订到与世界同步，必须给企业一个消化的时间。我们现在调查了一下，大概30%的企业不用改造就可以达到这个要求，70%的企业需要改造，改造就意味着投资，怎么让他投资？我们一是让评定标准有一个过渡期，适应一下，过渡完后，让大家把软件建立好。第二，在2008年我们把标准发布出来征求意见，征求意见的时候希望大家更多的提意见，我们会留足够长的时间让大家提出意见来，通过约一年的时间修改完善以后，争取2009年能发布。实施的时间，我们也想逐步进行。怎么个逐步呢？我们过去大家知道GMP认证的过程也是逐步的，一般来讲我们设备的使用周期大概就是十年，我们想尽量在你这个设备使用周期到了，要更换设备的时候，你借这个机会改造。所以这个时候我们公布出来，让大家在实施的过程中尽量减少一些不必要的浪费，希望到时候大家更多的提出一些意见，切合我们的实际情况。

　　谢谢大家。