乙肝药物十年嬗变 中国市场最具规模

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世界肝炎联盟（WHA）将联手世界卫生组织、其他联合国组织、红十字会、开放性社会研究所（Open SocietyInstitute）、盖茨基金会（Gates Foundation）等机构，于2008年5月19日在全球正式启动为期5年的“世界肝炎日”运动。届时，遍布全球五大洲的200多个组织将同步行动，唤起世界人民对病毒性肝炎防治工作的关注和重视。在中国，世界肝炎联盟（WHA）将携手中国肝炎基金会开展推广相关活动，让全国人民意识到乙肝正严重威胁着人类健康，最终协助全人类共同控制肝炎疾病的感染与蔓延。

　　目前，全球有近4亿乙肝患者，是艾滋病感染人群数量的10倍之多。全球每年有1000万至3000万人口感染乙肝病毒，100万患者死于乙肝及其并发症，即平均每分钟就有两名患者死于乙肝及其并发症。乙肝已成为世界范围内最为严重的肝脏感染性疾病，它能导致肝功能衰竭、肝硬化或者肝癌。世界上80%的肝癌都是由慢性乙肝引起的。

　　在中国，乙肝防治工作仍然面临严峻的形势。4月21日，卫生部疾病预防控制局副局长郝阳在新闻发布会上公布了卫生部在2006年开展的全国乙肝流行病学调查结果：目前，全国

　　1～59岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%，与1992年调查的9.75%相比下降较大。同时，此次结果也显示，我国目前仍然有乙肝表面抗原携带者约9300万人。中国是世界上乙肝和肝癌患者最多的国家，约占全球四分之一。肝癌在中国最常见癌症中名列第3位。中国的乙肝患者年龄大多在20~50岁之间，是社会的中坚分子，肩负家庭和社会责任。乙肝不仅令他们承受着身体健康与家庭经济的巨大治疗负担，更令他们面临来自于升学、就业、婚育等方面的诸多压力。

　　尽管当今人们已经可以通过接种疫苗来预防乙肝，但是全球每年仍有数千人死于乙肝，其中仅美国每年因肝脏衰竭而死亡的病人就达到5000人。虽然到目前为止，世上还没有一种能完全治愈乙肝的药物，但是近年来，医药学界在乙肝治疗领域的研究取得了快速的发展，新一类药物研发有了重大的突破，一些新的药物已经或即将上市，还有许多有希望的药物已处于临床研究攻坚阶段。

　　从无到有

　　10年前，世界上还没有一只治疗乙肝的药物，乙肝病人和医生对此病都只好听天由命。但是到目前，美国市场上已有４只核苷酸类似物和两只免疫调节剂可以用于治疗乙肝。

　　核苷酸类似物是一种口服的能干扰病毒DNA多聚酶从而阻断乙肝病毒复制的治疗药物。葛兰素史克的拉米夫定成为美国FDA在1998年批准上市的第一只治疗乙肝的药物；2002年，吉利德公司的阿德福韦酯获得FDA的批准上市（现为葛兰素史克拥有）；2005年百时美施贵宝公司的恩替卡韦（entecavir，Baraclude，博路定）获得FDA的上市批准；2006年，诺华和Idenix公司的替比夫定（telbivudine、Tyzeka）也获得FDA放行。

　　模拟体内与感染抗争的物质的免疫调节剂，已经用于乙肝治疗多年。其中的知名品牌是先灵葆雅公司于1991年上市的α-2b干扰素（Intron-A）。2005年该公司的聚乙二醇化干扰素（PEG-Intron）和罗氏公司的聚乙二醇化α-2a干扰素也获准上市。

　　中国市场最具规模

　　据世界卫生组织（WHO）统计，全球乙肝病毒携带者超过了20亿人，其中3.6亿乙肝慢性患者的病情正在恶化。但是，从目前来看，乙肝治疗药物市场的规模仍然相对较小。由于大部分乙肝病毒感染患者处于非发达国家，这些患者没有条件接受到现代化的医疗护理，因此，乐通公司(Cowen&Co)的分析师估计，这一市场将达到7.5亿美元。目前美国和欧洲都大力推广疫苗的广泛接种，这将显著降低人们对乙肝病毒的感染率。

　　然而，有许多原因造成了乙肝治疗药物市场仍未能满足患者的需求。首先，1250万名美国乙肝感染患者和300万名欧洲乙肝感染患者没有接受任何方法的治疗，其中一部分是由于没有被检测出来，还有一部分是由于乙肝治疗指导原则只是简单地推荐其在疾病早期进行观察。新的乙肝药物选择、对乙肝这一疾病认知度的提高和新的治疗方法将在接下来的几年内使接受治疗的患者数量扩大，从而推动乙肝治疗药物市场的成长。

　　其二，制药业认为，开发亚洲市场所需的针对乙肝病毒的新化合物是很大的商业机会。因为估计有超过70%的慢性乙肝病毒携带者在亚洲，保守一点来说，每年全球死亡的人数中有超过一半是死于乙肝。而全球又有34%的乙肝患者在中国，所以，中国是全球最大的乙肝治疗药物市场。今后，随着中国经济的急速发展、人口高增长、医疗体系改善，到2011年，中国医药市场的复合增长率为14.1%，乙肝治疗药物市场也相应地扩大。

　　新药前赴后继

　　最重要的是，药物疗效是推动乙肝治疗药物全球市场最重要的因素。和抗艾滋病药物一样，口服乙肝治疗药物比较容易产生耐药性，尤其是拉米夫定。因此，后来上市的一些新药主要针对耐药性和病毒的清除效果这些“瓶颈”问题进行改进，其作用机理在目前看来对乙肝患者产生了很好的效果。

　　巨大的商业机遇使许多公司加入到了克服耐药性的抗乙肝用药的研究中，有许多很有希望的药物已经进入研发末期。下一个即将进入市场的药物是吉利德公司同是核苷酸类似物的替诺福韦，该药物此前以“Viread”的商品名用于治疗艾滋病，2008年，吉利德公司向欧洲和美国提交了该药物用于治疗乙肝的新适应症申请。在该公司将替诺福韦用于治疗乙肝的临床数据显示，其疗效优于贺普丁。因此，许多行业分析家估计，替诺福韦将会侵占贺普丁的市场，2006年贺普丁在全球的销售额为2.3亿美元。

　　韩国Bukwang公司、日本卫材公司和美国Pharmasset公司的克来夫定也是另一只口服核苷酸类似物，临床试验已经显示，该药物具有潜在的抗病毒疗效。2006年，韩国批准了Bukwang公司的克来夫定用于治疗乙肝，日本卫材正在中国进行克来夫定治疗乙肝的Ⅲ期临床试验。与此同时，Idenix与诺华合作开发的一天用药一次的核苷酸类似物Valtorcitabine，将与替比夫定合用治疗难治性乙肝，目前正在开展Ⅱ期临床试验，将于2009年提出申请。

　　诺华公司认为，复合疗法在治疗乙肝的过程中发挥的作用越来越显著。如果一只药物能用于治疗艾滋病，也能用于治疗其他任何一种病毒性疾病，这是一种非常好的想法。复合疗法在抑制病毒的增殖和延缓耐药性的产生方面优于单一疗法。该公司正在对两种核苷酸类似物或者抗病毒药物和干扰素合用的方法开展大型的研究。

　　回过头来看，在过去的10年间，乙肝治疗领域发生了质的变化，病人拥有了控制疾病进展的机会。向前看，对慢性乙肝患者来说前途一片光明。随着在研新药的增加和有可能出现的乙肝鸡尾酒疗法，人类将有望完全治愈乙肝。

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　　耐药问题应予重视

　　在抗乙肝用药大量应用于临床的同时，另一日见凸显的问题正在悄悄威胁着的众多乙肝患者。乙肝核苷类药物的耐药问题已成为众多乙肝患者所面临的治疗瓶颈。有报道称，中国目前已经有约35%以上的患者对核苷类药物产生耐药。据中国工程院院士庄辉教授介绍，慢性乙肝是长期进展性疾病，需要长期治疗，如进行核苷类药物的抗病毒治疗，患者至少需要2年的时间。而事实上，88%的患者需要更长的时间，长期治疗势必增加抗病毒药物耐药的风险。

　　在家庭医生医疗保健网和广州市第八人民医院联合主办的“共抗乙肝，远离耐药”

　　专家在线访谈会上，广州市肝病医院院长杨湛教授认为，要预防耐药，使患者远离耐药困扰，首先要让患者正确认知乙肝治疗的规范原则，避免认识上的误区；其次，要重视初治，合理选择抗病毒治疗方案，要选择强效持久降病毒、低耐药的药物，确保患者得到长期有效的治疗。

　　杨湛教授指出，根据目前的临床数据，使用核苷类药物初治的患者，拉米夫定和阿德福韦酯5年的耐药率分别为80%和29%；替比夫定用于e抗原阳性患者和e抗原阴性患者两年的耐药发生率分别为21.6%和8.6%；恩替卡韦的耐药发生率是目前临床上所有药物中最低的，其初治患者使用5年的耐药发生率仅为1.2%，而且其抑制病毒复制能力也最强。

　　尽管目前已上市的核苷类抗病毒药物都有耐药现象的发生，但杨湛认为，只有患者在治疗期间遵医嘱按时按量用药，保证用药的依从性，彻底抑制病毒，将耐药的发生控制在还未发生之时，耐药性才不会成为乙肝抗病毒治疗中不可跨越的障碍。(医药经济报)

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世界肝炎日报道：肝病辅助药扶起大市场

香港著名艺人刘德华正式宣布成为中国肝炎防治基金会乙肝防治宣传大使，并公开自己“也是乙肝病毒携带者”的身份。

　　众所周知，肝病具有用药周期较长，难以彻底治愈的特点。随着人们对这一疾病认知度的提高，肝病系列药物有了快速的发展，已形成了以化学药物、植物提取药和中成药三大系列为主的市场结构。其中的肝病辅助用药正以每年40%以上的速度增长

　　品种队伍浩大

　　目前国内临床作用于肝胆系统的药物较多，主要由抗肝炎病毒药、肝病辅助用药、治疗肝昏迷药物、利胆类药物四大系列组成。随着我国新药研发市场的快速发展，临床用药有了全面改观，这一类药物已逐渐成为用药金额较大的品种，在消化代谢大类中已是仅次于抗消化性溃疡和抗糖尿病用药的第三大品种。

　　据中国药学会统计数据，2006年，16重点城市样本医院肝胆疾病用药为10.30亿元，同比上一年增长了23.62%，研究分析，全国医院市场可达到50亿元的规模，占据了消化代谢大类药物市场的20%。在肝病用药中，2006年国内16城市样本医院肝病用药排名前20位的品种占据了这一市场95%的份额。据最新统计：2007年同比上一年增长了20.12%，用药金额已达到了12.38亿元。

　　纵观国内医药市场，肝病辅助用药、治疗肝昏迷药物较多，而且市场用量较大。其主要品种有甘草酸系列、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、门冬氨酸钾镁、核糖核酸、熊去氧胆酸、水飞蓟素系列、苦参素、三磷酸腺苷辅酶胰岛素、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸鸟氨酸等。

　　肝病辅助治疗药物对细胞膜结构及细胞代谢有着较好的稳定作用，能抵抗肝细胞的坏死，减轻脂肪肝变性，促进蛋白合成，抑制丙氨酸氨基转移酶的升高，通过利胆、解毒、抑制体内自由基的产生和过氧化脂质的形成，从而修复损伤的肝细胞、保护肝脏。传统的肝胆系列药物多以口服常释剂型为主，在新释药技术的开发下，注射剂发展较快，尤其是肝病辅助用药中的注射制剂在临床上发挥了重要作用。2006年，样本医院粉针剂、注射液及输液剂的用药金额已占据55%的市场份额，而口服常释剂型仅占45%。

　　甘草酸系列快速增长

　　自20世纪50年代后，植物药甘草的有效成分甘草酸被发现后，对其药物作用机制的研究在不断深入。对甘草酸所具有抗炎、抗氧化、抗肝脏毒物、稳定细胞膜、抗肝纤维化、调节免疫、抑制Ca2+内流、防止细胞凋亡以及增加内源性类固醇产生等多种功效有了全面认识，从而推动了甘草酸系列药物在肝病临床中的应用。

　　甘草酸系列药物是近5年快速增长的一大类药物，据中国药学会数据，进入国内16城市样本医院的甘草酸类药物生产厂商已达到50多家。2006年的用药金额已从5年前的3277.31万元增长到14166.56万元，年平均增长率为43.56%，同比上一年增长了47.51%。

　　临床应用的增加，带动了甘草酸制剂的快速发展，国内药企对甘草酸制剂的研发已从最初的甘草混合提取物、第一代甘草酸制剂甘草甜素片、第二代以β体甘草酸单铵盐为主要成分的复方甘草酸苷制剂，开发出了第三代甘草酸制剂α体和β体混和的甘草酸二铵盐和第四代甘草酸制剂——异甘草酸镁，逐渐形成了以口服常释片、胶囊剂、注射液和粉针制剂四大剂型为主的甘草酸系列化品种的新格局。

　　1985年，长沙市中药一厂生产的甘草甜素片获批上市（现为九芝堂股份旗下的品种），至2008年，已有46家企业拥有甘草甜素片的生产批文。随着甘草酸制剂换代品种的应用，甘草甜素片的用药金额逐年下降，2006年，甘草甜素片在甘草酸制剂中所占的比重不到1%。

　　20世纪80年代，复方甘草甜素进口产品引入我国，在国产甘草酸制剂仿制品的共同推动下带动了临床。至2008年，获得SFDA批准的复方甘草甜素片剂、注射液和粉针剂的生产企业已有95家。

　　复方甘草甜素是医院肝病辅助用药中增长较快的品种，在统计数据中，2006年样本医院复方甘草甜素、复方甘草苷、复方甘草酸单铵3个品种的用药金额已达9500多万元，同比上一年增长率超过了70%。复方甘草甜素主要是片剂、注射液和粉针剂3大剂型。2005年以前，临床中广泛使用的是片剂和注射液，2005年后，粉针剂开始进入临床，从2006年的数据可见：三大剂型用药金额比例为26%、68%和6%。

　　近两年，样本医院复方甘草甜素类制剂用药入围的厂商有35个，2006年，销售前5名的企业占据了87.46%的份额，分别是日本米诺发源制药、海南益尔药业、西安利君制药、广东阳江制药厂和长春大政药业。其中，进口药品占了整个市场的76%，而国产药仅占据24%。

　　随着国内甘草酸系列药物的应用和开发的深入，医药界对第一代药物甘草甜素片生物利用度低、不良反应大有了充分的认识，而第二代产品复方甘草甜素同样有着肝脏靶向性不强、易在脂肪组织中蓄积、安全性较差的不足之处。随着研究的深入，人们发现甘草酸混合物中含量较少的α体甘草酸因与β体分子构象不同而具有亲脂性好、抗炎活性强、肝脏靶向性高、不良反应少等优点。1994年正大天晴开发出第三代甘草酸制剂α体和β体混和的甘草酸二铵盐。2004年公司采用先进的磷脂复合技术，将甘草酸二铵盐与磷脂结合后形成新型复合物，制成肠溶胶囊制剂，以商品名“天晴甘平”上市。

　　目前SFDA批准了42家企业生产甘草酸二铵盐原料药，45家企业生产注射液、40家企业生产粉针剂。甘草酸二铵胶囊“甘利欣”是独家产品，2006年样本医院甘草酸二铵用药金额达4300多万元，同比上一年增长了近10%，其中“甘利欣”占据了47%。众多厂商中，江苏正大天晴药业、华北制药、沈阳光大制药、保定三九济世生物药业、成都天台山制药前5家占据了99%的份额，2006年江苏正大天晴药业的甘草酸二铵占据了近90%的份额，具有很高的市场集中度。

　　异甘草酸镁是甘草酸制剂的第四代产品，属于一类新药，由江苏正大天晴药业开发成功，2005年9月26日正式取得SFDA颁发的新药证书及生产批件，在国内以商品名“天晴甘美”

　　上市。2006年，天晴甘美的用药量为58836支，用药金额达229.82万元。其已进入北京、上海、广州、重庆、郑州、杭州、济南、南京、天津、郑州、湖北、湖南12个城市地区的样本医院。其中居于前3位的地区是上海、北京和重庆，分别占据了47.76%、13.83%、8.89%的份额，而其他地区用量较少。

　　原料制约不容乐观

　　中药甘草是一种多年生长的沙生植物，主要生长在沙漠和半沙漠干旱区域，传统产区在新疆、内蒙、华北和东北的西部三北地区，种植周期一般长达5~6年，种苗种活后至少要几年后才能达到盛产期。20世纪90年代以前，国内市场供应的甘草均为野生甘草，从1980年～1990年，我国甘草平均年产量一直保持在2~3万吨之间。随着国际市场甘草甜素热的兴起，以及下游产品的不断开发，药用甘草的用途日益广泛。

　　目前，随着肝病用药甘草酸系列药物、胃肠消化道溃疡治疗药物甘草锌、治疗抑郁症、肺结核和哮喘的甘草提取物的纵深开发，同时，无热量的天然甜味剂甘草甜素在糖果、巧克力等食品到咖啡、果汁等各种食品饮料中的使用，甘草酸等甘草提取物在化妆品上的应用等，使甘草的需求量相应迅速放大，已逐渐使甘草市场危机四伏。

　　2006~2007年，国内野生与家种甘草的总收购量始终徘徊在2万吨左右，仅有高峰时期收购量的一半。而与此同时，国内外早已开发出甘草的多种新用途，已突破单纯医药用途并扩大至烟草、日用化工产品、食品饮料、化妆品和畜牧等产业。

　　据了解，自2001年以来，国内各行业对甘草原料需求数量已达5万~6万吨，故市场缺口高达2/3，国产甘草只能满足国内1/3的需求量，估计我国每年至少需要6万吨以上的甘草原料才能满足基本需求。在上游原料药市场趋紧的形势下，开发甘草酸系列药物的高端产品、加大药用甘草的综合利用具有重要意义。

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　　甘草酸系列

　　甘草甜素片是中药制剂，已列入到我国中药部颁标准（WS3-B-3174-98）。其主要成分是从甘草中提取的甘草酸单钾盐。1958年日本已使用甘草甜素治疗肝病，20世纪70年代后逐渐引进我国市场。甘草甜素的药理作用比较广泛，不但能抑制肝脏炎症反应，强有力地保护肝细胞膜，还具有增强肝脏的解毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提高肝细胞对化学伤害的抵抗力，进而促进胆红素代谢，有很好的利胆降酶效果。同时，具有抗病毒作用和抗肝脏纤维化作用。

　　目前，国内医院市场用量较大的是甘草酸系列的第二代产品复方甘草甜素口服制剂和注射剂，主要由甘草酸单铵盐、甘氨酸和盐酸半胱氨酸按照比例配方组成，亦称复方甘草苷。复方甘草甜素可抑制药物对水盐代谢的影响，增加排钠，有利尿作用，具有抗炎、调节免疫和保护肝细胞的作用，在国内外作为慢性肝炎的有效药物在临床上已应用多年，取得良好疗效，而且在治疗慢性丙型肝炎远期疗效结果已得到了证实，从而确立了其在保肝药中的地位。

　　异甘草酸镁是甘草酸制剂的第四代产品，属于一类新药，由江苏正大天晴药业开发成功。2005年9月26日正式取得SFDA颁发新药证书及生产批件，在国内以商品名“天晴甘美”上市。

　　异甘草酸镁是采用全新独特合成工艺生产的新药，将天然甘草酸转化为甘草酸异构体，纯化后使单一异构体甘草酸镁纯度达到97%以上。异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，适用于慢性病毒性肝炎，具有更强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。（医药经济报）

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